[發(fā)明專利]一種免疫調(diào)節(jié)劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010787808.4
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN112341442B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李進(jìn);張登友;鐘猛;谷浩;林燕萍;陳欣
• 申請（專利權(quán)）人: 成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/4184;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P31/00
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本發(fā)明公開了一種免疫調(diào)節(jié)劑，具體涉及一類抑制IL?17A的化合物及其作為免疫調(diào)節(jié)劑在制備藥物中的用途。本發(fā)明公開了式I所示的化合物、或其立體異構(gòu)體在制備抑制IL?17A類藥物中的用途，為臨床上篩選和/或制備與IL?17A活性相關(guān)的疾病的藥物提供了一種新的選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種免疫調(diào)節(jié)劑及其在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)

IL-17(白細(xì)胞介素-17)是促炎性細(xì)胞因子，在誘導(dǎo)其他炎性細(xì)胞因子、趨化因子和粘附因子中發(fā)揮作用。IL-17家族由參與急性和慢性炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子組成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17細(xì)胞表達(dá)，其參與炎癥和自身免疫性疾病的病理發(fā)生。人類IL-17A是分子量約為17000道爾頓的糖蛋白。IL-17A通過IL-17受體復(fù)合物(IL-17RA和IL-17RC)將信號傳送至細(xì)胞內(nèi)(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通過促炎和嗜中性粒細(xì)胞遷移細(xì)胞因子和趨化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上調(diào)來協(xié)調(diào)局部組織炎癥，以及基質(zhì)金屬蛋白酶來允許活化的T細(xì)胞穿透細(xì)胞外基質(zhì)。有研究表明IL-17A在嚴(yán)重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中發(fā)揮重要作用，那些患者通常對目前可用的藥物無響應(yīng)或響應(yīng)不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上調(diào)涉及許多疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨侵蝕、腹膜內(nèi)膿腫、炎性腸病、同種異體移植物排斥反應(yīng)、牛皮癬、動脈粥樣硬化、哮喘和多發(fā)性硬化癥(Gaffen,SL et al.Arthritis ResearchTherapy,2004,6:240-247)。

靶向IL-17A與IL-17RA的結(jié)合是治療IL-17A介導(dǎo)的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通過IL-17A中和抗體治療動物在自身免疫性腦脊髓炎中降低疾病發(fā)病率和嚴(yán)重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗體的臨床試驗在IL-7A介導(dǎo)的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和多發(fā)性硬化癥)上顯示出良好的結(jié)果。IL-17A抗體(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批準(zhǔn)用于牛皮癬的治療。

盡管存在多種IL-17A抗體，但很少有對具有口服生物利用度的IL-17的小分子特異性抑制劑進(jìn)行研究。鑒于產(chǎn)生抗體的成本考慮和給藥途徑的限制，開發(fā)IL-17A小分子抑制劑藥物具有良好的研發(fā)前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式I所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

A環(huán)選自5～10元芳環(huán)、5～10元雜芳環(huán)；其中芳環(huán)、芳雜環(huán)可進(jìn)一步被一個、兩個或三個R_A1取代；

每個R_A1獨立選自鹵素、氰基、硝基、-C_1～10烷基、鹵素取代的-C_1～10烷基、-OH、-O(C_1～10烷基)、-NH₂、-NH(C_1～10烷基)、-N(C_1～10烷基)(C_1～10烷基)；

R₁選自氫、C_1～10烷基、3～10元環(huán)烷基；