[發明專利]一種免疫調節劑

有效

• 申請號: 202010787713.2
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN112341451B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 李進;張登友;劉利;洪新福;周賢思;白曉光;尚巳耘;林燕萍;陳欣
• 申請（專利權）人: 成都先導藥物開發股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D405/14;A61K31/5377;A61K31/4184;A61K31/506;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02
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本發明公開了一種免疫調節劑，具體涉及一類抑制IL?17A的化合物及其作為免疫調節劑在制備藥物中的用途。本發明公開了式I所示的化合物、或其立體異構體在制備抑制IL?17A類藥物中的用途，為臨床上篩選和/或制備與IL?17A活性相關的疾病的藥物提供了一種新的選擇。

技術領域

本發明涉及一種免疫調節劑及其在制備藥物中的用途。

背景技術

IL-17(白細胞介素-17)是促炎性細胞因子，在誘導其他炎性細胞因子、趨化因子和粘附因子中發揮作用。IL-17家族由參與急性和慢性炎癥反應的細胞因子組成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17細胞表達，其參與炎癥和自身免疫性疾病的病理發生。人類IL-17A是分子量約為17000道爾頓的糖蛋白。IL-17A通過IL-17受體復合物(IL-17RA和IL-17RC)將信號傳送至細胞內(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通過促炎和嗜中性粒細胞遷移細胞因子和趨化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上調來協調局部組織炎癥，以及基質金屬蛋白酶來允許活化的T細胞穿透細胞外基質。有研究表明IL-17A在嚴重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中發揮重要作用，那些患者通常對目前可用的藥物無響應或響應不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上調涉及許多疾病，包括類風濕性關節炎(RA)、骨侵蝕、腹膜內膿腫、炎性腸病、同種異體移植物排斥反應、牛皮癬、動脈粥樣硬化、哮喘和多發性硬化癥(Gaffen,SL et al.Arthritis ResearchTherapy,2004,6:240-247)。

靶向IL-17A與IL-17RA的結合是治療IL-17A介導的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通過IL-17A中和抗體治療動物在自身免疫性腦脊髓炎中降低疾病發病率和嚴重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗體的臨床試驗在IL-7A介導的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和多發性硬化癥)上顯示出良好的結果。IL-17A抗體(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批準用于牛皮癬的治療。

盡管存在多種IL-17A抗體，但很少有對具有口服生物利用度的IL-17的小分子特異性抑制劑進行研究。鑒于產生抗體的成本考慮和給藥途徑的限制，開發IL-17A小分子抑制劑藥物具有良好的研發前景。

發明內容

本發明提供了一種式I所示的化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁選自氫、-C_1～10烷基、-C_0～4亞烷基-(3～10元環烷基)、-C_0～4亞烷基-(3～10元雜環烷基)、-C_0～4亞烷基-(5～10元芳環)、-C_0～4亞烷基-(5～10元芳雜環)、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₁；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R₁₃取代；