[發(fā)明專利]對野生型肺癌腫瘤細(xì)胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010787286.8
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN111875588A
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪貞貞;孫格;其他發(fā)明人請求不公開姓名
• 申請（專利權(quán)）人: 侯延生
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京和信華成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11390
• 代理人: 張永輝

本發(fā)明公開了一種對野生型細(xì)胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點為：該厄洛替尼衍生物具有結(jié)構(gòu)其中n為1或2，其中n為1或2，R₁和R₂和R₃和R₄為不同的取代基。本發(fā)明以3,4?二(2?甲氧基乙養(yǎng)基)苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)過六步反應(yīng)得到得到了一系列結(jié)構(gòu)新穎的厄洛替尼?1,2,3?三氮唑類化合物；該類化合物對IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3?三氮唑結(jié)構(gòu)能夠與血紅素中的Fe離子形成比較強烈的作用效果，競爭性的抑制IDO1酶活；該類化合物對野生型肺癌腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用，同時對突變型肺癌腫瘤細(xì)胞也具有抑制作用，比厄洛替尼具有顯著的腫瘤細(xì)胞抑制活性普遍性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于具有抗腫瘤活性藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種對野生型肺癌腫瘤細(xì)胞具有殺傷性能的厄洛替尼衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

厄洛替尼(Erlotinib)又名特羅凱(Tarceva)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同研發(fā)，由Roche(瑞士羅氏)制藥廠生產(chǎn)的首個表皮生長因子絡(luò)氨酸激酶的選擇性抑制劑。此藥在我國、美國、歐洲分別于2006年4月、2004年11月以及2005年9月通過審批上市。同時，在2005年批準(zhǔn)鹽酸厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)用來治療胰腺癌，是近年來首個被批準(zhǔn)用于胰腺癌晚期治療的藥物。目前主要適用于在經(jīng)過兩個或者兩個以上化療方案失敗后的，轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌或者局部晚期的二、三線治療；厄洛替尼含有喹唑啉骨架。在天然生物堿中存在喹唑啉衍生物，在藥物化學(xué)中喹唑啉骨架也是重要的結(jié)構(gòu)，許多含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出良好的抗癌、抗菌、消炎等作用。1,2,3-三氮唑是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥藥效基團，具有良好的生物兼容性和芳香性。多年來，以1,2,3-三氮唑通常作為一種重要的藥效基團，經(jīng)過點擊化學(xué)反應(yīng)將不同底物的藥效分子鏈接到一起，其經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造顯現(xiàn)出較好的效果。厄洛替尼作為一種抗癌藥，已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性和不良反應(yīng)。因此，開發(fā)具有能夠抑制耐藥性的腫瘤的化合物，具有良好的前景，我們和南開大學(xué)還有河南師范大學(xué)合作針對厄洛替尼進(jìn)行了改造，并進(jìn)行了相關(guān)活性測試。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于該厄洛替尼衍生物結(jié)構(gòu)為：

其中n為1或2，R₁和R₂和R₃和R₄為不同的取代基。

本發(fā)明所述的的厄洛替尼衍生物的制備方法，其特征在于：

(1)：把一定量的3,4-二(2-甲氧基乙養(yǎng)基)苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室溫條件下攪拌均勻后加入N-碘代丁二酰亞胺，然后在室溫反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濾液倒入冰水中，加入飽和的氫氧化鈉溶液，分出有機相，有機相再用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為中性，再次分出有機相，用無水硫酸鎂干燥后濃縮得到6-碘-3,4-二(2-甲氧基乙養(yǎng)基)苯甲酸乙酯；所訴的3,4-二(2-甲氧基乙養(yǎng)基)苯甲酸乙酯與N-碘代丁二酰亞胺的投料量摩爾比為1:1.1～2。