[發明專利]一種緩解炎癥的乙酰膽堿免疫調節劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010786260.1
• 申請日: 2020-08-06
• 公開（公告）號: CN112870188A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 劉杰;駱菲菲;鄭萬威;宋歡;羅忠光
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: A61K31/221
• 分類號: A61K31/221;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬醫藥技術領域，涉及緩解炎癥的乙酰膽堿免疫調節劑，本發明采用乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)制備用于緩解炎癥的免疫調節劑，其包括溶質和溶液，其中所述溶液為質量百分數為0.9％的氯化鈉水溶液，溶劑為乙酰膽堿。本發明經由體內外實驗證明，該免疫調節劑可靶向作用于單核樣髓系來源抑制細胞，增強其炎癥抑制因子白介素10的分泌能力，從而有效減輕腸炎模型小鼠組織炎癥病理學損傷及炎癥細胞浸潤，下調相關促炎性細胞因子的水平。該免疫調節劑具有良好的抗炎免疫抑制活性和較高的安全性，可用于制備緩解炎癥性腸病的藥物。

技術領域：

本發明屬醫藥技術領域，涉及緩解炎癥的免疫調節劑，具體涉及一種緩解炎癥的乙酰膽堿免疫調節劑的制備方法及其應用。

背景技術：

現有技術記載了乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)是一種重要的神經遞質，在中樞及外周神經系統中廣泛分布。在神經系統中某些高表達乙酰膽堿轉移酶的神經細胞被稱為膽堿能神經元，這些神經細胞通過乙酰膽堿轉移酶將合成乙酰膽堿。有研究發現，機體免疫系統中多種免疫細胞表面表達的乙酰膽堿受體(Acetylcholine receptor，AChR)，說明乙酰膽堿作為重要的神經遞質可能參與神經系統對免疫系統的調控。文獻還記載了乙酰膽堿受體分為毒蕈鹼型受體(Muscarinic acetylcholine receptors，mAChR)和煙堿型受體(Nicotinic acetylcholine receptors，nAChR)，其中mAChR共有M1-M5 五種亞型，通過兩種不同的二級信號系統來在細胞發揮調控作用，M1、M3、M5型受體通過介導PLC活性，增強細胞的Ca2+內流；M2、M4型受體則通過介導腺苷酸環化酶的抑制，從而減少細胞內的環磷酸腺苷的形成。研究表明，在人體的外周血T細胞、B細胞及小鼠的單核淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞表面等均有M1-M5型受體的表達，提示乙酰膽堿可能對免疫細胞具有直接的調控作用。但，乙酰膽堿及其M型受體對免疫細胞的功能調控尚未完全闡明。

髓源性抑制細胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是近年來研究的具有強大免疫抑制功能的一類細胞群，其來源于未成熟髓系細胞，在炎癥區域聚集活化，廣泛參與免疫耐受、病理炎癥等免疫過程。作為重要的負性調控細胞群體，MDSC在多種疾病中的作用正日益受到關注，將可能成為治療的新靶點。已有研究證實，MDSC可通過多種直接及間接途徑抑制炎性免疫細胞功能，從而重塑紊亂的局部免疫格局。

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一種以腸道免疫系統紊亂為特征，可累及消化道不同部位的炎癥性疾病，具有反復發作的特點，迄今，其機制尚未完全明確；其主要分為兩種不同的類型，潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn disease，CD)。近年來該疾病發病率有明顯上升，且有逐漸年輕化的趨勢。目前主要的治療方式仍以營養療法、藥物治療、單克隆抗體相關的生物治療、免疫抑制劑療法為主，實踐顯示，上述傳統療法均不能完全有效地控制炎癥的發展，且常并發嚴重的不良反應，其中部分病人常發展至需要外科手術干預的階段，嚴重影響患者的生活質量。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬基于研究新型免疫調節劑將有助于為臨床治療IBD等免疫紊亂疾病提供有效工具的基礎，提供新的緩解炎癥的免疫調節劑，具體涉及一種緩解炎癥的乙酰膽堿免疫調節劑的制備方法及其應用。

發明內容：

本發明的目的在于基于現有技術的現狀，針對炎癥性腸病等免疫紊亂性疾病治療效果的缺陷，提供一種用乙酰膽堿制成用于抑制炎癥的免疫調節劑。具體涉及一種緩解炎癥的乙酰膽堿免疫調節劑的制備方法及其應用。

本發明所述緩解炎癥的乙酰膽堿免疫調節劑為包括溶質和溶液，其中所述溶液為質量百分數為0.9％的氯化鈉水溶液，溶劑為乙酰膽堿。該免疫抑制劑靶向作用于MDSC，可增強其免疫抑制功能。

具體的，為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：