[發明專利]FGFR2b抑制分子在制備治療PAF介導的疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010783944.6
• 申請日: 2020-08-06
• 公開（公告）號: CN111760026A
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 汪炬
• 申請（專利權）人: 汪炬
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/08;A61P11/00;A61P7/10;A61P9/10;A61P35/04;A61P25/28;A61P25/16;A61P31/04;A61P31/14
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞

本發明公開了FGFR2b抑制分子在制備治療PAF介導的疾病藥物中的應用。本發明是基于本發明發明人發現FGF?7能誘導血小板活化因子PAF的產生所得到的研究成果。本發明發明人發現，PAF產生后能誘導促炎因子的水平上升，繼而引發炎癥反應，將抑制FGF?7與FGFR2結合的分子作為FGF7的競爭性拮抗劑，結合FGF7特異受體FGFR2b，阻斷FGFR2b激活為磷酸化FGFR2b，能有效抑制過度的炎癥反應從而治療ARDS癥狀，而且可以改善肺部纖維化。

技術領域

本發明屬于醫藥生物領域，特別涉及FGFR2b抑制分子在制備治療PAF介導的疾病藥物中的應用。

背景技術

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是由肺內原因和/或肺外原因引起的，以頑固性低氧血癥為顯著特征的臨床綜合征，因高病死率而倍受關注。其發病機理涉及不受控制的病人自身免疫防御反應，并導致炎癥、內皮損傷、增強凝結、減少的纖溶和纖維增殖，是一種由各種病原導致的臨床綜合病癥。1994年，對ARDS的美國-歐洲共識會議委員會推薦了該疾病的定義；標準包括：(1)急性發作，(2)胸腔X線片上雙側浸潤，(3)肺動脈楔壓≤18mm Hg或者缺乏左心房高血壓的臨床證據，和(4)Pao2/Fio2比率≤300(定義為ALI)或者Pao2/Fio2比率≤200(定義ARDS為ALI的更嚴重形式)(Cepkova和Matthay，J.Intensive Care Med.，21：119-143，2006)。彌漫性肺泡損傷是ARDS的特征。該疾病有三個交迭的階段：滲出階段(最開始的4-7天)，增殖階段(≥7-14或21天)和纖維化階段(≥14或21天)(MacLaren和Stringge，Pharmacotherapy，27：860-873，2007)。

在急性階段存在顯著的中性粒細胞的聚集。中性粒細胞在從感染人群中獲得的肺水腫液和肺泡灌洗液中占優勢。肺泡巨噬細胞分泌細胞因子例如白細胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α，這些細胞因子會刺激中性粒細胞趨化性和激活中性粒細胞。然后中性粒細胞釋放氧化劑、蛋白酶(包括中性粒細胞彈性蛋白酶)、白三烯和其他促炎性細胞介質(Ware和Mattray，New England J.Med.342：1334-1349)。這些介質以復雜的方式相互作用從而損傷和炎癥化肺泡毛細血管界面，導致一系列的炎癥反應及其他癥狀。

目前已有的ARDS治療方案主要通過抑制免疫(糖皮質激素)、支持治療(通氧)等方法進行緩解和治療。糖皮質激素可以避免免疫系統的過度反應對機體造成進一步的破壞，但是它也有著巨大的副作用，包括且不限于加重感染、骨質疏松、心血管系統與消化系統并發癥。從另一方面講，支持療法只是在維持病人的生命，而不能治療疾病，對于病人生存率的提升效果十分有限。

由于沒有弄清該病的發生和發展起因，一直以來未能開發出應對ARDS的針對性治療方法，因而研發創新性的治療藥物迫在眉睫。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供FGFR2b抑制分子在制備治療PAF介導的疾病藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：FGFR2b抑制分子在制備治療PAF介導的疾病藥物中的應用，是基于本發明發明人發現FGF-7能誘導血小板活化因子PAF的產生所得到的研究成果。

所述的PAF介導的疾病包括急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)以及肺水腫等急性炎癥性疾病、肺纖維化疾病、動脈硬化等心血管疾病、各種與PAF相關的腫瘤、放化療導致的PAF介導的腫瘤轉移和復發、以及神經退行疾病如阿爾茲海默癥(Alzheimer's Disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson Disease，PD)。

所述的急性呼吸窘迫綜合征優選為細菌感染和/或包括新冠肺炎在內的病毒性感染引起的肺損傷、肺水腫以及急性呼吸窘迫綜合征。

所述的病毒優選為新型冠狀病毒；進一步優選為SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV。