[發明專利]RepSox和Y27632的聯合使用在制備視網膜相關疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010779042.5
• 申請日: 2020-08-05
• 公開（公告）號: CN112057449A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 徐國彤;高芙蓉;吳彬欣;陳羿
• 申請（專利權）人: 上海優祺生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/44;A61P27/02
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 輦甲武

本發明提供一種RepSox和Y27632的聯合使用在制備逆轉視網膜色素上皮細胞(RPE)上皮間質轉化(EMT)藥物中的應用。本發明提供的RepSox和Y27632的聯合使用在制備逆轉視網膜色素上皮細胞(RPE)上皮間質轉化(EMT)藥物中的應用，能有效逆轉RPE的EMT，維持視網膜的形態，改善視覺功能。該策略有望提供臨床治療RPE的EMT引起的疾病，如PVR和AMD等的一種新的治療藥物組合和治療方案。

技術領域

本發明涉及一種RepSox和Y27632的聯合使用在制備視網膜相關疾病藥物中的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

視網膜色素上皮細胞(RPE)是位于神經視網膜和脈絡膜之間的單層細胞，在神經視網膜的存活和功能維持中起重要作用[1]。RPE細胞是終末分化的，一生中很少分裂。然而，這些靜止的成年RPE細胞可以重新進入細胞周期，在視網膜損傷修復和疾病進展中增殖。在低等生物中，如兩棲動物，RPE細胞具有非凡的再生能力，可以完全修復受損的RPE層，甚至包括神經感覺視網膜。相比之下，在高等動物，比如人類，RPE細胞的擴散引起的損傷通常是伴隨著病理EMT，通常轉化為間充質細胞稱為上皮-間質轉化(EMT)，失去上皮細胞表型和功能，采用成纖維細胞的表型與擴散和遷移活動增加，最終導致許多眼睛相關的疾病，如增生性玻璃體視網膜病變(PVR)，年齡相關性黃斑變性(AMD)[2-4]。然而，至今仍沒有有效的治療這些疾病的方法。預防RPE的EMT可能是臨床治療這些疾病以保持視網膜結構和功能的一個有希望的治療靶點。

EMT在組織愈合、器官纖維化和癌癥發展中起著極其重要的作用。RPE細胞中EMT的發生發展是一種類似于損傷修復反應的過程[5]，包括轉化生長因子β(growth factorbeta,TGF-β)、Hippo、Wnt、Src和ROCK信號通路等多種信號通路的共同作用。在這些途徑中,TGF-β信號通路,包含SMAD-依賴和SMAD獨立通路[6]，是一個主要的途徑誘導EMT過程的能力。TGF-β是一種神秘的蛋白質，它通過自分泌和旁分泌起作用。低劑量的TGF-β促進細胞增殖，高劑量的抑制細胞增殖。WNT信號通路是促進EMT發生的另一途徑。GSK3b和β-catenin是兩個主要的下游調節因子。當WNT信號通路被激活時，GSK3b被磷酸化，導致β-catenin在胞質中積累并進一步轉運至細胞核，導致EMT相關轉錄因子的轉錄[7]。ROCK/Rho信號通路通過調控細胞骨架重排，在入侵和遷移過程中發揮重要作用[8]。這些信號通路相互作用，誘導EMT發生。例如，TGF-β信號的激活刺激了ROCK信號通路[9]。

細胞與細胞的接觸對維持RPE的特性很重要。具有完整細胞-細胞接觸的RPE細胞可以維持RPE的形態和功能，而失去細胞-細胞黏附的細胞則發生EMT[10]。雖然TGF-β是EMT的強誘導劑，但它不能有效誘導具有完整細胞黏附的RPE細胞發生EMT[11]。此外，與接觸較少的半融合細胞相比，融合上皮細胞更難通過TGF-β途徑激活EMT[11-14]。因此，細胞間黏附的破壞是EMT發生的必要條件，其他的EMT誘導物加速了EMT的發展。

目前，體外抑制RPE發生EMT的研究較多，但在體內的效果并不理想。例如，Src抑制劑被報道可以逆轉RPE的EMT，但不具有臨床效果[15]，這可能與EMT微環境效應有關，也可能與體內RPE的EMT晚期有關。事實上，目前大多數研究都集中在抑制處于早期或部分EMT狀態的細胞的EMT，這使得間充質上皮轉變(MET)容易發生。然而，在AMD或PVR狀態下通常發生了RPE完全EMT或者RPE的晚期EMT。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抑制不同信號通路的小分子組合來治療RPE的晚期EMT。

本發明采用了如下技術方案：

本發明提供一種藥物組合物，其特征在于，包括：RepSox和Y27632，二者的摩爾比為1：1。

本發明提供一種RepSox和Y27632的聯合使用在制備逆轉視網膜色素上皮細胞(RPE)上皮間質轉化(EMT)藥物中的應用。