[發明專利]一種多價肺炎球菌結合疫苗

有效

• 申請號: 202010774340.5
• 申請日: 2020-08-05
• 公開（公告）號: CN111821432B
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 杜琳;朱衛華;胡月鳳;宗向坤;胡小華;胡國偉
• 申請（專利權）人: 北京智飛綠竹生物制藥有限公司;重慶智飛生物制品股份有限公司;安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K39/116
• 分類號: A61K39/116;A61K39/09;A61K39/385;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明提供一種多價肺炎球菌結合疫苗。本發明的多價肺炎球菌結合疫苗，由液體注射劑和凍干粉劑兩部分組成，液體注射劑，含肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、23F共15種，以白喉類毒素為載體蛋白制備的結合物；凍干粉劑，含肺炎球菌血清型8、10A、11A、15B、22F、24F、33F、35B共8種，以破傷風類毒素為載體蛋白制備的結合物，以上組合由液體注射劑溶解凍干粉劑后聯合使用，用于預防由所包含血清型的肺炎球菌所引起的感染。

技術領域

本發明屬于醫藥生物領域，涉及一種肺炎疫苗，由2部分組成，分別含肺炎球菌血清型15種和8種，聯合使用，用于預防由所包含血清型的肺炎球菌所引起的感染。

背景技術

肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)是引起兒童和老人罹患肺炎、腦膜炎、菌血癥等的主要病原菌，在全球有很高的發病率和死亡率。目前已有預防用制劑(疫苗)在不同人群中使用，包括在2歲以上人群中使用的肺炎球菌多糖疫苗和能在嬰幼兒中使用的肺炎球菌結合疫苗。肺炎球菌多糖疫苗只有一種，是23價肺炎球菌多糖疫苗，包括的肺炎血清型為1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F和33F。肺炎球菌結合疫苗包括10價和13價，其中10價肺炎球菌結合疫苗包含的血清型為1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F，13價肺炎球菌結合疫苗包含的血清型為1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F。國際上已進入臨床試驗階段還未上市的肺炎球菌結合疫苗還包括15價和20價，其中15價肺炎球菌結合疫苗包含的血清型為1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，20價肺炎球菌結合疫苗包含的血清型為1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19F、19A、22F、23F和33F。

發明人按照肺炎球菌在亞洲和非洲地區流行血清型的情況，開發了一款15價肺炎球菌結合疫苗，包含血清型為1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F和23F，獲得國家藥品監督管理局的臨床試驗批件(批件號：2017L04692)開展臨床研究，初步的人體血清學結果顯示，2和3月齡的兒童完成基礎免疫后，特異性抗體0.35μg/ml的比例基本都在90％以上。

隨著肺炎結合疫苗在國內外的使用，不同地區流行的血清型分別發生了明顯變化，一些非疫苗含蓋血清型的發病率上升明顯，國際上更高價次的肺炎球菌結合疫苗的開發也在緊鑼密鼓的進行中。但隨著價次的提高，載體蛋白質的選擇也需要考慮，已有數個研究報道多價結合疫苗的載體抑制現象(趙娜娜等.糖結合疫苗及其免疫干擾的研究進展.《中國醫學創新》2013年24期；譚亞軍等.多糖蛋白結合疫苗中載體蛋白的研究及應用。《中國疫苗和免疫》2013年04期)，所選型別越多，就需要考慮選擇多種載體以避免載體抑制效應。發明人在原有15價肺炎球菌血清型的基礎上，根據目前國際、國內肺炎血清型的流行現狀和趨勢，選擇增加了8、10A、11A、15B、22F、24F、33F和35B共8個血清型，采用了不同的載體蛋白質制備結合物。不同載體蛋白質制備結合物聯合使用時是否會產生有效的免疫應答必須獲得動物和人體上的驗證數據，此外，不同的結合方法以及組合也都可能產生不同的免疫效果。發明人試驗發現，以液體15價肺炎球菌結合物(白喉類毒素載體)溶解8價肺炎球菌結合物(破傷風類毒素載體)后聯合免疫小鼠，誘導的特異性抗體滴度不差于液體注射劑和凍干粉劑單獨免疫的，個別型別甚至優于單獨免疫的，說明以這種方式制備的產品組合能誘導產生針對組合中所含各個血清型的特異性抗體，聯合使用也未對抗體的誘導產生干擾和抑制。

發明人采用液體注射劑和凍干粉劑構成聯合疫苗的整體，每個組成單位采用了一種載體蛋白，保持了產品的均一和穩定。用前混合再注射，在動物實驗中觀察到明顯的免疫誘導效果。這種組合方式具有以下明顯優勢：

1.增加產品穩定性