[發明專利]利用BTC/Ph3PO氯代體系制備異喹啉類鹽酸鹽中間體及Rho激酶抑制劑的方法

有效

• 申請號: 202010772440.4
• 申請日: 2020-08-04
• 公開（公告）號: CN111909088B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 翁意意;李南慧;孫晨
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;C07D217/22;C07D401/12
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種利用BTC/Ph₃PO氯代體系制備異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟：將異喹啉-5-磺酸類化合物、BTC和催化量的Ph₃PO一同置于反應瓶中，并加入有機溶劑A混合均勻，同時升溫至50~80℃，保溫反應1.0~5.0個小時后，停止反應，冷卻至室溫，抽濾得到白色固體，干燥得到異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物；母液部分濃縮后低溫下析出Ph₃PO，Ph₃PO經小極性溶劑洗滌后，抽濾，烘干，獲得的Ph₃PO重復套用；

有機溶劑A為乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯或二甲亞砜；

所述小極性溶劑為石油醚、正己烷或乙醚；

所述異喹啉-5-磺酸類化合物、BTC和Ph₃PO 的摩爾比為1.0: 0.33~0.6: 0.05~0.15；

所述異喹啉-5-磺酸類化合物為異喹啉-5-磺酸或4-氟異喹啉-5-磺酸；當所述異喹啉-5-磺酸類化合物為異喹啉-5-磺酸時，最終制得的異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物為異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽；當所述異喹啉-5-磺酸類化合物為4-氟異喹啉-5-磺酸時，最終制得的異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物為4-氟異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽。

2.一種利用異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物制備Rho激酶抑制劑中異喹啉類藥物的方法，其特征在于所述Rho激酶抑制劑中異喹啉類藥物為鹽酸法舒地爾，其制備方法包括如下步驟：

1）利用權利要求1所述的方法制備異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物；

2）制備異喹啉-5-磺酰氯化物

將所述異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物溶于乙酸乙酯或甲苯中，于-10~10℃下逐滴緩慢滴加碳酸氫鈉飽和溶液，調節pH至中性后，分液，水相用鹵代烴溶劑萃取1~3遍，保留有機相，加無水硫酸鈉干燥，抽濾即得異喹啉-5-磺酰氯化物的鹵代烴溶液；其中，所述異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物為異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽；

3）將步驟2）所得異喹啉-5-磺酰氯化物的鹵代烴溶液，于-10~10℃下逐滴緩慢滴入高哌嗪的鹵代烴溶液中，滴加完畢后放至0~50℃環境下攪拌反應1~3h后，加入稀鹽酸調節pH至4.5~6.5，分液，保留水相，然后加入1 mol/L稀氫氧化鈉溶液調節pH至9.5~11.5，再用鹵代烴萃取1~3遍，保留有機相，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到油狀物質法舒地爾；

4）將步驟3）所得油狀物質法舒地爾溶于甲醇或乙醇中，滴加濃鹽酸調節pH至5~6，室溫攪拌析晶，抽濾后得到白色固體，烘干，即得鹽酸法舒地爾。

3.如權利要求2所述的一種利用異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物制備Rho激酶抑制劑中異喹啉類藥物的方法，其特征在于鹵代烴溶劑為二氯甲烷；步驟3）中，異喹啉-5-磺酰氯化物與高哌嗪的摩爾比為1:1.5~2.5。

4.一種利用異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物制備Rho激酶抑制劑中異喹啉類藥物的方法，其特征在于，所述Rho激酶抑制劑中異喹啉類藥物為鹽酸利舒地爾，其制備方法包括如下步驟：

1）利用權利要求1所述的方法制備異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物；

2）將所述異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物溶解在有機溶劑B中后，在-10~10℃下滴加到(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯、三乙胺和有機溶劑B的混合體系中，攪拌反應1-3小時后，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，并加入稀鹽酸調節pH至4.5~6.5，充分攪拌后分液，保留水相，然后加入1 mol/L稀氫氧化鈉溶液調節pH至9.5~11.5，用鹵代烴溶劑萃取1~3遍，保留有機相，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到油狀物質利舒地爾；其中，所述異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物為4-氟異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽；

3）將步驟2）所得油狀物質利舒地爾溶于甲醇或乙醇中，滴加濃鹽酸調節pH至5~6，室溫攪拌析晶，抽濾后烘干，即得鹽酸利舒地爾。

5.如權利要求4所述的一種利用異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物制備Rho激酶抑制劑中異喹啉類藥物的方法，其特征在于，步驟2）中，鹵代烴溶劑為二氯甲烷，有機溶劑B為四氫呋喃，異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽類化合物與(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯和三乙胺的摩爾比為1 : 0.8~1.2 : 2.5~3.5。