[發明專利]抗腫瘤化合物

在審

• 申請號: 202010772284.1
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN111892517A
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 張明華;范皎;陳香嶺;劉慶艷
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院
• 主分類號: C07C281/18
• 分類號: C07C281/18;C07C217/58;C07D491/107;C07D239/60;C07D209/14;C07D209/10;C07D319/20;C07D277/56;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京誠呈知識產權代理事務所(普通合伙) 11883
• 代理人: 楊凌波

本發明公開了一種靶向Neddylation通路的抗腫瘤化合物。該化合物可由通式IV所述的結構式表示。本發明的化合物具有良好的抗腫瘤活性，多個化合物接近陽性對照藥MLN4924，可作為良好的抗腫瘤化合物。本發明的化合物和組合物可與其他藥物一起使用以提供組合治療，其他的藥物可形成相同組合物的一部分，或者在同時或不同時候作為單獨的組分給藥。

原案申請號：2018108980519

原案申請日：20180808

原案申請人：中國人民解放軍總醫院

原案申請名稱：抗腫瘤化合物

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種靶向Neddylation通路的抗腫瘤化合物。

背景技術

Neddylation通路負責將類泛素分子NEDD8共價結合到蛋白分子上，調控該蛋白的活性。該通路可以廣泛調控細胞內多種重要蛋白的降解和功能，對于負責信號轉導的蛋白非常重要。Neddylation通路由一系列酶催化進行：首先，NEDD8由激活酶E1進行活化，后轉移至結合酶E2，并由E2聯合連接酶E3將NEDD8分子共價結合到底物蛋白，調節其功能。Cullin類分子就是NEDD8修飾的底物之一。Cullin類分子是CRLs(cullin-RING ubiquitinligases)類泛素連接酶的支架分子。NEDD8修飾到Cullin類分子上，是CRLs類泛素連接酶具有活性的前提。CRLs類泛素連接酶可降解多種底物，包括P21、P27等多種重要分子，可調控細胞的周期、凋亡、衰老等重要過程，與神經退行性疾病和腫瘤存在密切關系。Neddylation通路在很多腫瘤中異常高表達和過度活躍，通過抑制該通路的功能，可以達到治療多發性骨髓瘤等多種腫瘤的目的。

近年來，靶向Neddylation通路的關鍵分子篩選抑制劑，成為發現新型抗腫瘤藥物的一個重要領域。目前，國外研究機構和制藥公司靶向Neddylation通路關鍵分子(如UBA3等)篩選獲得多種具有抗腫瘤活性的化合物，部分高活性化合物已經進入I期臨床階段。

發明內容

本發明的目的在于提供一種靶向Neddylation通路的抗腫瘤化合物。

一種靶向Neddylation通路的抗腫瘤化合物，包括如下結構通式的化合物：

式中，R₁、R₅選自氫、鹵素、羥基、低級烷基；R₂、R₃、R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、芐氧基、取代胺基；R₆選自氫、甲脒、硫脲基、氨基、任選取代的胺基、氮雜環、酰胺基、羥基、低級烷基；X選自甲基、乙基、丙烯基、酰胺基、甲氧基、氧代乙基；Y選自硫原子、氨基、肼基、環氧烷基、雜環基；

式中，R₇、R₁₁選自氫、鹵素、羥基、低級烷基；R₈、R₉、R₁₀選自氫、鹵素、硝基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、芐氧基、任選取代的胺基；R₁₂選自氫、羥基、氨基、甲脒、硫脲基、任選取代的胺基、氮雜環、酰胺基、低級烷基；