[發(fā)明專利]一種連續(xù)流固相反應(yīng)制備索馬魯肽的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010769701.7 | 申請日： | 2020-08-04 |
| 公開（公告）號： | CN111732651B | 公開（公告）日： | 2020-12-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 向雙春;高峰;劉聰翀;李云平 | 申請（專利權(quán)）人： | 蘇州金頂生物有限公司;大連阿拉寧生物技術(shù)有限公司 |
| 主分類號： | C07K14/605 | 分類號： | C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06 |
| 代理公司： | 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206 | 代理人： | 朱欣欣 |
| 地址： | 215600 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 連續(xù)流 相反 制備 索馬魯肽 方法 | ||
1.一種連續(xù)流固相反應(yīng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，制備步驟如下：
步驟1：將Fmoc-Gly-OH與帶有多肽合成連接子的多肽合成樹脂進行反應(yīng)，制得Fmoc-Gly-樹脂；
步驟2：將Fmoc-Gly-樹脂通過連續(xù)流固相多肽合成工藝制備得到Fmoc-Ala-Ala-Lys(Mtt)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；
步驟3：將步驟2制備得到的多肽樹脂通過連續(xù)流固相多肽合成工藝，將酸性溶液脫除Mtt保護基得到
Fmoc-Ala-Ala-Lys-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；
步驟4：將步驟3制備得到的多肽樹脂通過連續(xù)流固相多肽合成工藝制備得到Fmoc-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；
步驟5：將步驟4制備得到的多肽樹脂通過連續(xù)流固相多肽合成工藝制備得到H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；
步驟6：將步驟5制備得到的多肽樹脂利用連續(xù)流固相多肽合成工藝制備Boc-His(x)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；
步驟7：將步驟6制備得到的多肽樹脂進行切割得到索馬魯肽粗品，索馬魯肽粗品經(jīng)過純化、脫鹽、凍干后得到索馬魯肽成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種連續(xù)流固相反應(yīng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，步驟1中多肽合成樹脂為聚乙二醇修飾后的樹脂、聚乙二醇基質(zhì)樹脂或Wang樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種連續(xù)流固相反應(yīng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，聚乙二醇修飾后的樹脂具有如化學式1~13所示的結(jié)構(gòu)：
其中，Re為聚苯乙烯樹脂、聚丙烯酰胺樹脂或聚甲基丙烯酸酯樹脂，R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基；n為1~3的整數(shù)；m為 4~80的整數(shù)，q為1~9的整數(shù)；
M具有如化學式14~22所示的結(jié)構(gòu)：
其中，n1為1-8的整數(shù)，s為1-2的整數(shù)，m1為0-10的整數(shù)，r為1-3的整數(shù)，t為1-7的整數(shù)，g為0-2的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種連續(xù)流固相反應(yīng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，聚乙二醇基質(zhì)樹脂具有如化學式23-26所示的結(jié)構(gòu)：
其中，w為200~700的整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種連續(xù)流固相反應(yīng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，Linker具有如結(jié)構(gòu)式27所示的結(jié)構(gòu)：
其中，c為1-12的整數(shù)。
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