[發(fā)明專利]一種抗體藥物偶聯(lián)物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010768025.1
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111840571B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設計）人: 林帥;申哲;陳濱
• 申請（專利權）人: 杭州皓陽生物技術有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州橙知果專利代理事務所(特殊普通合伙) 33261
• 代理人: 李品

本發(fā)明提供一種抗體藥物偶聯(lián)物及其用途，所述抗體藥物偶聯(lián)物包括：(a)氨基酸序列如SEQ ID NO:01的CDR?L1，和氨基酸序列如SEQ ID NO:02的CDR?L2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:03的CDR?L3，和氨基酸序列如SEQ ID NO:4的CDR?H1，和氨基酸序列如SEQ ID NO:5的CDR?H2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:6的CDR?H3的抗體，和(b)與所述抗體偶聯(lián)的偶聯(lián)部分，所述偶聯(lián)部分選自藥物、毒素、細胞因子、放射性核素或其組合。

技術領域

本發(fā)明涉及抗體偶聯(lián)藥物領域，特別地涉及一種抗體藥物偶聯(lián)物及其用途。

背景技術

抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，簡稱ADC)是將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞毒藥物的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。和傳統(tǒng)的完全或部分人源化抗體或抗體片段相比，ADC因為能在腫瘤組織內釋放高活性的細胞毒素從而理論上療效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或較低的副作用。

ADC藥物對靶點的準確識別性及非癌細胞不受影響性，極大地提高了藥效并減少了毒副作用；由于ADC藥物結構較為復雜，且不同ADC藥物設計之間存在較大的差異。即使同一靶點的不同藥物，由于識別位點、連接位點、連接子及所連接小分子的不同，其毒性的差異顯而易見。

ADC藥物的靶向性來自其中抗體部分，毒性大部分來自小分子化藥毒物部分。抗體部分與毒素部分通過連接物互相連接。抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結合后，腫瘤細胞會將ADC內吞。之后ADC藥物會在溶酶體中分解，釋放出活性的化藥毒物，破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，起到殺死細胞的作用。理想化的連接物應該保持穩(wěn)定所以不會導致靶外毒性，并且在細胞內高效釋放毒物。

B淋巴細胞抗原CD19，在人體中由CD19基因編碼。除漿細胞和濾泡樹突細胞外，在所有B譜系細胞中均有表達。CD19在人B細胞中起兩個主要作用，充當銜接蛋白以將細胞質信號蛋白募集到膜上，并且它在CD19/CD21復合物內起作用以降低B細胞受體信號傳導途徑的閾值。由于其存在于所有B細胞中，它是B淋巴細胞發(fā)育，淋巴瘤診斷的生物標志物。

現(xiàn)在的ADC通常由一個完全人源化的單克隆抗體、一個細胞毒藥物、一個合適的連接體和腫瘤細胞上特異性表達的抗原組成。該結構主要保持藥物的細胞毒性、靶向性和ADC在體循環(huán)中的穩(wěn)定性。正確的選擇組合是成功研制ADC的關鍵。

發(fā)明內容

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種抗體藥物偶聯(lián)物及其用途。

本發(fā)明是以如下技術方案實現(xiàn)的：

一種抗體藥物偶聯(lián)物，所述抗體藥物偶聯(lián)物包括：

(a)氨基酸序列如SEQ ID NO:01的CDR-L1，和氨基酸序列如SEQ ID NO:02的CDR-L2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:03的CDR-L3，和氨基酸序列如SEQ ID NO:4的CDR-H1，和氨基酸序列如SEQ ID NO:5的CDR-H2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:6的CDR-H3的抗體，和

(b)與所述抗體偶聯(lián)的偶聯(lián)部分，所述偶聯(lián)部分選自藥物、毒素、細胞因子、放射性核素或其組合。

進一步地，所述抗體選自單克隆抗體、特異性結合人CD19的抗體片段、鼠源抗體、人源化抗體。

進一步地，所述抗體重鏈可變區(qū)氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，所述抗體輕鏈可變區(qū)氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。

進一步地，所述抗體包含選自人抗體IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的任一Fc端的氨基酸序列。

進一步地，所述抗體藥物偶聯(lián)物包括MC-val-cit-PAB、MC-ala-phe-PAB、MP-val-cit-PAB、SPP、SMCC或VcMMAE。