[發明專利]一種索氟布韋中間體雜質的合成方法

有效

• 申請號: 202010766495.4
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111848554B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 倪潤炎;徐劍鋒;曾淼;丁亭玉;程曉文
• 申請（專利權）人: 蘇州開元民生科技股份有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07F7/18
• 代理公司: 蘇州根號專利代理事務所(普通合伙) 32276
• 代理人: 仇波

1.一種索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于，它包括以下步驟：

（a）使第一化合物的端羥基接上第一保護基團得第一中間體，所述第一化合物的化學結構通式為，所述第一中間體的化學結構通式為，所述第一保護基團為叔丁基二甲基硅基；

步驟（a）包括以下步驟：

（a1）將第一化合物加入二氯甲烷和吡啶的混合溶劑中，于冰浴條件下分別加入咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，自然升至室溫反應過夜得第一混合物；

（a2）對所述第一混合物依次用HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水進行洗滌、干燥、濃縮、過柱層析得白色第一中間體；

（b）使第一中間體的環羥基接上苯甲酰基得第二中間體；所述第二中間體的化學結構通式為；

步驟（b）包括以下步驟：

（b1）將所述第一中間體溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶，于冰浴條件下滴加苯甲酰氯，移至室溫進行反應得第二混合物；

（b2）將所述第二混合物加飽和碳酸氫鈉淬滅，水洗、干燥、濃縮、過柱層析得白色第二中間體；

（c）脫去所述第二中間體上的第一保護基團即得索氟布韋中間體雜質，所述索氟布韋中間體雜質的化學結構通式為且式中Bz為苯甲酰基。

2.根據權利要求1所述索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于：步驟（a1）中，所述第一化合物、吡啶、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1：2~3：1.5~2：1.5~2。

3.根據權利要求1或2所述索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于：步驟（a2）中，過柱層析采用的洗脫液是體積比5:1的石油醚與乙酸乙酯。

4.根據權利要求1所述索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于：步驟（b1）中，所述第一中間體、三乙胺和苯甲酰氯的摩爾比為1：1~1.2：1。

5.根據權利要求1或4所述索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于：步驟（b2）中，過柱層析采用的洗脫液是體積比50:1的石油醚與乙酸乙酯。

6.根據權利要求1所述索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于，步驟（c）包括以下步驟：

（c1）將所述第二中間體溶于四氫呋喃，于冰浴條件下滴加四丁基氟化銨三水合物以保溫反應1.5~2.5h得反應液；所述第二中間體與四丁基氟化銨三水合物的摩爾比為1：2；

（c2）將所述反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，控制溫度在10℃以內，用二氯甲烷萃取，水洗有機相，干燥、濃縮、過柱層析即可；過柱層析采用的洗脫液是體積比2:1的石油醚與乙酸乙酯。

7.根據權利要求6所述索氟布韋中間體雜質的合成方法，其特征在于：步驟（c1）中，還向反應液中加入步驟（c2）中的水相繼續反應。