[發(fā)明專利]一種β-咔啉吲哚鎓鹽及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010765769.8
• 申請(qǐng)日: 2020-08-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111943948B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌勇;錢(qián)建強(qiáng);許中原;孟遲;劉季;張延安;單文配;李洋陽(yáng);顧一鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C09K11/06;G01N21/64;A61K49/00
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本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了一種β?咔啉吲哚鎓鹽及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的β?咔啉吲哚鎓鹽具有線粒體靶向和pH敏感熒光成像特性，具有通式Ⅰ和Ⅱ所示結(jié)構(gòu)：本發(fā)明提供的β?咔啉吲哚鎓鹽由9?R₁?6?R₄?1?R₂?9H?吡啶并[3,4?b]吲哚?3?甲醛與吲哚鎓鹽或苯并吲哚鎓鹽在加熱條件下發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)得到，在腫瘤酸性微環(huán)境下能促進(jìn)β?咔啉吲哚鎓鹽的熒光在腫瘤組織釋放，有利于通過(guò)pH響應(yīng)和/或線粒體靶向進(jìn)行腫瘤的體內(nèi)外熒光成像，進(jìn)而對(duì)于癌癥細(xì)胞的診斷和治療具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種β-咔啉吲哚鎓鹽及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及一類具有線粒體靶向和pH敏感熒光成像的β-咔啉吲哚鎓鹽及制備方法以及通過(guò)pH響應(yīng)和/或線粒體靶向進(jìn)行體內(nèi)外熒光成像的醫(yī)藥用途，特別是在制備腫瘤診斷劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

線粒體是一種存在于大多數(shù)細(xì)胞中的雙層膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，通常被認(rèn)為是細(xì)胞的能量工廠，是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，以三磷酸腺苷(ATP)的形式產(chǎn)生大部分細(xì)胞能量。在目前的研究中，線粒體功能異常和代謝障礙與很多疾病相關(guān)。研究表明，線粒體缺陷或功能障礙與癌癥、炎癥損傷或心血管疾病有關(guān)，因此被認(rèn)為是癌癥、炎癥和心血管疾病的新型藥物設(shè)計(jì)中最重要的靶標(biāo)之一。

親脂性陽(yáng)離子的線粒體靶向主要是基于線粒體內(nèi)外膜兩側(cè)的跨膜電位差。腫瘤細(xì)胞由于線粒體的功能障礙，使得其線粒體比正常細(xì)胞具有更高的線粒體膜電位，從而使得親脂性陽(yáng)離子對(duì)腫瘤細(xì)胞更具有選擇性，帶正電化合物可根據(jù)濃度梯度積聚在線粒體基質(zhì)中。因此將藥物特異性地傳遞給線粒體最有效的方法是通過(guò)共價(jià)將親脂陽(yáng)離子(如三苯基膦)連接到感興趣的藥效團(tuán)。線粒體靶向已被開(kāi)發(fā)用于研究線粒體生理學(xué)和功能障礙以及線粒體與其他亞細(xì)胞細(xì)胞器之間的相互作用，并用于治療各種惡性腫瘤疾病。

刺激響應(yīng)性的小分子熒光化合物的發(fā)展，特別是對(duì)pH響應(yīng)性小分子熒光化合物的發(fā)展，推動(dòng)了腫瘤成像領(lǐng)域的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，在生理狀態(tài)下，正常組織細(xì)胞外pH介于7.2-7.4之間，然而惡性腫瘤組織細(xì)胞外pH介于5.0-6.5之間，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞微環(huán)境普遍存在酸化。在線粒體中，當(dāng)氧化和抗氧化失衡時(shí)，會(huì)嚴(yán)重缺氧，這會(huì)導(dǎo)致厭氧糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生酸性微環(huán)境。

小分子熒光探針因其較高的靈敏度、無(wú)損快速分析、可實(shí)時(shí)檢測(cè)的特點(diǎn)成為檢測(cè)和成像生物系統(tǒng)中的有力工具。根據(jù)癌細(xì)胞酸性微環(huán)境，為開(kāi)發(fā)新的、更具選擇性的抗癌藥物提供理論依據(jù)。因此，研究開(kāi)發(fā)一種β-咔啉哚鎓鹽的小分子熒光探針，通過(guò)pH刺激響應(yīng)進(jìn)行腫瘤組織體內(nèi)外熒光和光聲成像，將具有重要的醫(yī)藥用途前景。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種β-咔啉吲哚鎓鹽及其制備方法與應(yīng)用，其具有pH敏感熒光成像和線粒體靶向等功能，可應(yīng)用于線粒體靶向和/或pH敏感性熒光成像。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

式Ⅰ和式Ⅱ所示通式結(jié)構(gòu)的β-咔啉吲哚鎓鹽：

其中，R₁表示H、C1-C6烷基、炔基取代的C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、甲氧基取代的C1-C6烷基和嗎啉取代的C1-C6烷基中的一種；R₂表示H、C1-C6烷基和甲氧基取代的苯基中的一種；R₃表示C1-C6烷基、炔基取代的C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷基中的一種；Y^-表示鹵負(fù)離子、六氟磷酸根負(fù)離子、磺酸負(fù)離子和甲磺酸負(fù)離子中的一種；R₄表示H、氨基和硝基中的一種。