[發(fā)明專利]使用HEDGEHOG途徑抑制劑對增殖性病癥的治療和預(yù)后監(jiān)測

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010765711.3
• 申請日: 2014-04-16
• 公開（公告）號: CN112043829A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 尼古拉斯·J·維爾坎;小弗朗西斯·E·奧唐奈
• 申請（專利權(quán)）人: 梅恩醫(yī)藥國際有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11467
• 代理人: 喬獻麗

本發(fā)明涉及一種使用Hedgehog途徑（HhP）抑制劑治療增殖性病癥，如前列腺癌、基底細胞癌、肺癌及其他癌癥的方法；以及基于生物標記及其他預(yù)測功效的標準監(jiān)測接受這種治療的受試者的方法。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2013年6月6日提交的美國臨時申請61/831,823和2013年4月17日提交的美國臨時申請61/813,122的權(quán)利，且本申請是2014年2月5日提交的美國申請14/173,588的繼續(xù)申請，所述申請要求2013年6月6日提交的美國臨時申請61/831,823和2013年4月17日提交的美國臨時申請61/813,122的權(quán)利，上述申請案的全文以引證的方式并入本文中，包括任何圖、表格或附圖。

背景技術(shù)

Hedgehog(Hh)分子信號傳遞途徑(HhP)抑制劑近年來已成為很有前途的一類新的潛在的用于癌癥治療的治療劑。藥物開發(fā)方面的大量工作已使靶向此途徑的不同成員的大量小分子得以識別，包括Smoothened(Smo)、Sonic Hedgehog蛋白(Shh)以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的致癌基因同源體I、II和III(Gli1、Gli2和Gli3)。Smo抑制劑已進入人體臨床試驗，并且已在Hh途徑中具有確定基因突變的患者中進行了成功的概念證明研究。事實上，第一個Smo抑制劑在2012年初被美國FDA批準用于晚期基底細胞癌患者的治療(來自羅氏/基因泰克公司(Roche/Genentech)以ERIVEDGE^TM為商標銷售的維莫德吉(vismodegib))，確認了使用藥物來調(diào)節(jié)此途徑的商業(yè)有效性。

(HhP)的激活已在各種器官的癌癥發(fā)展中有所涉及，所述器官包括腦、肺、乳腺、前列腺以及皮膚。基底細胞癌，最常見的惡性癌腫瘤，與Hedgehog信號傳遞最緊密關(guān)聯(lián)。已在患有這種疾病的患者中發(fā)現(xiàn)修復(fù)(Patched)功能缺失突變和Smo激活突變(Sahebjam等，The Utility of Hedgehog Signaling Pathway Inhibition for Cancer,TheOncologist,2012；17:1090-1099)。

作為抗真菌劑，伊曲康唑(itraconazole)與其他唑類抗真菌劑的作用機理相同，抑制麥角甾醇的真菌介導(dǎo)合成。然而，已發(fā)現(xiàn)伊曲康唑具有抗癌特性。伊曲康唑在鼠科動物前列腺癌異種移植模型中抑制血管生成和Hh信號傳遞，并且延遲腫瘤生長。伊曲康唑表現(xiàn)為通過阻止通常由Hh刺激所引起的Smo纖毛累積，以不同于藥物維莫德吉的方式作用于Hh途徑重要組成部分Smo，且具有短得多的半衰期，這也許是它比維莫德吉副作用少的原因。

前列腺癌發(fā)病率在發(fā)達國家比在世界其他地方的高，預(yù)后較差。前列腺癌是世界上第九大最常見的癌癥，但在美國男性中是頭號非皮膚癌類癌癥。前列腺癌影響了一大部分美國男性，有時導(dǎo)致死亡。對于接受前列腺癌治療的患者，疾病結(jié)果最重要的臨床預(yù)后指標是階段、治療前前列腺特異性抗原(PSA)水平以及格里森(Gleason)評分。一般而言，前列腺癌的等級和階段越高，預(yù)后越差。還可以使用列線圖來計算個別患者的估計風(fēng)險。一些(但不是所有)前列腺癌表現(xiàn)為Hh分子途徑上調(diào)(美國公開專利申請20120083419，Altaba等“Method and Compositions for Inhibiting Tumorigenesis”，所述專利申請公開的全文以引證的方式并入本文中)。

有利的是盡可能早的獲得被證明具有識別和區(qū)別很可能響應(yīng)與不太可能響應(yīng)HhP抑制劑治療的癌癥患者的能力的預(yù)后工具或生物標記，以便可向那些對HhP抑制劑有效的患者提供HhP抑制劑治療，并可向那些對HhP抑制劑無效或比其他可利用治療的有效性低的患者提供替代性治療方式。

發(fā)明簡述

本發(fā)明涉及利用Hedgehog途徑(HhP)抑制劑治療增殖性病癥，如前列腺癌、基底細胞癌、肺癌及其他癌癥的方法，以及基于生物標記及其他預(yù)測功效的標準監(jiān)測接受這種治療的受試者的方法。