[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的喹唑啉類衍生物及其合成方法和用途

有效

• 申請號: 202010765300.4
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111892581B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 孫建博;王坤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

本發明屬于生物醫藥領域，公開了結構如式I所示的喹唑啉類衍生物，R₁選自F、Cl、Br、C1?C3烷基或C1?C3烷氧基，R₂選自H、C1?C3烷基或C1?C3烷氧基，X選自C、N；但不包括R₁＝CH₃、R₂＝H、X＝C，R₁＝Cl、R₂＝H、X＝C。本發明喹唑啉類衍生物具有較好的抗腫瘤活性，且對正常細胞毒性較小，具有更好地選擇性，本發明還公開了所述的喹唑啉類衍生物在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種具有抗腫瘤活性的喹唑啉類衍生物及其合成方法和用途。

背景技術

癌癥是影響人類健康與壽命的主要疾病，現已成為全球重要的公共衛生問題之一。根據《全球癌癥報告》顯示，2018年全球預計新增1810萬例癌癥病例，死亡人數達960萬，全球癌癥負擔進一步加重。在女性中，女性最常罹患的癌癥是乳腺癌，同時也是女性因癌癥死亡的首要原因。乳腺癌的發病率(24.2％，即女性乳腺癌占總病例的24.2％)和死亡率(15.0％，即女性乳腺癌死亡約占所有癌癥死亡的15.0％)最高。

以紫杉醇為代表的微管蛋白抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一，但傳統的微管蛋白抑制劑常被迅速發展的腫瘤多藥耐藥所干擾，這也成為臨床治療面對的棘手問題。近年來，一些天然小分子微管蛋白抑制劑不但表現出活性高、毒性低、生物利用度好等特點，而且往往不是多藥耐藥泵的底物，因而對多藥耐藥腫瘤細胞也有效。對該類小分子化合物的結構修飾研究已成為尋找高效的多藥耐藥蛋白抑制劑從而提高乳腺癌化療效果的重要途徑之一。

近年來，喹唑啉類化合物抗腫瘤作用引起了人們的關注。許多研究者參考已知微管蛋白抑制劑CA-4的結構特點，合成具有良好抗腫瘤活性的化合物。

發明內容

通過計算機模擬，發明人推測喹唑啉類化合物與微管結合并抑制微管聚合的結構基礎可能有：1)、喹唑啉生物堿骨架，這種骨架結構可能與微管靶點的管腔較為吻合；2)、喹唑啉類化合物具有N原子，微管中的巰基是氫鍵的供體，N原子氫鍵的受體，容易結合，這些特征結構可能是喹唑啉類化合物與微管結合并抑制微管聚合的化學結構基礎之一。

本發明的目的是提供如式I所示的喹唑啉類衍生物：

其中，R₁選自F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，R₂選自H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，X選自C、N；但不包括R₁＝CH₃、R₂＝H、X＝C，R₁＝Cl、R₂＝H、X＝C。

優選的，R₁選自Cl、CH₃，R₂選自H、CH₃，X選自C、N；但不包括R₁＝CH₃、R₂＝H、X＝C，R₁＝Cl、R₂＝H、X＝C。

具體的，本發明所述的喹唑啉類衍生物選自：

對應的化學名稱為：

2-氯-N-甲基-N-(1,2-二甲基吲哚-5-基)喹唑啉-4-胺；

N,2-二甲基-N-(1-甲基-7-氮雜吲哚-5-基)喹唑啉-4-胺；

N,2-二甲基-N-(1,2-二甲基吲哚-5-基)喹唑啉-4-胺。

本發明的另一個目的是提供如式I所示的喹唑啉類衍生物的合成方法，反應式如下：