[發明專利]一種γ-咔啉異羥肟酸類抗腫瘤轉移化合物用途及其制備方法

有效

• 申請號: 202010764896.6
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111808101B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 楊飛飛;曲玉花;張華;趙娜
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/04;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 趙鳳

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種γ?咔啉異羥肟酸類抗腫瘤轉移化合物用途及其制備方法。已證明HDACi（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）通過多種機制在腫瘤發展過程中發揮作用，如促進腫瘤細胞侵襲和遷移、促進腫瘤組織新生血管生成、增強腫瘤細胞對藥物的耐藥性、抑制腫瘤細胞分化凋亡。γ?咔啉衍生物具有多種藥理特性，如抗腫瘤，抗炎和抗菌活性等。同時γ?咔啉的分子量小，生物利用度高。本發明將γ?咔啉結構作為CAP區和異羥肟酸結構相結合，合成一類新型的抗腫瘤轉移組蛋白去乙酰化酶抑制劑。并將所合成的化合物進行了生物實驗檢測，其中包括細胞增殖實驗，抗遷移實驗及細胞凋亡實驗。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種γ-咔啉異羥肟酸類抗腫瘤轉移化合物用途及其制備方法。

背景技術

癌癥是世界上最致命的疾病之一。除遺傳因素外，癌癥的發生還涉及表觀遺傳修飾，包括DNA（甲基化和去甲基化）和組蛋白的共價修飾。表觀遺傳調控通過相應的酶進行可逆修飾過程，其中研究比較深入的是腫瘤中高表達的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）和組蛋白乙酰基轉移酶（HAT）協同作用共同調控組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化水平。此外，已證明HDACi（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）通過多種機制在腫瘤發展過程中發揮作用，如促進腫瘤細胞侵襲和遷移、促進腫瘤組織新生血管生成、增強腫瘤細胞對藥物的耐藥性、抑制腫瘤細胞分化凋亡等。

迄今為止，已經發現了18種不同亞型的HDAC，它們可以分為四類。I類（1、2、3、8），II（4、5、6、7、9、10）和IV（11）這三類的活性位點是依賴QY²⁺，而III類HDAC（SIRT1-7）則是依賴NAD⁺。目前，已批準上市五種組蛋白去乙酰化酶抑制劑的抗癌藥物，分別是SAHA，PXD101，LBH589，FK228和CS055；用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL），多發性骨髓瘤（MM）或周圍T細胞淋巴瘤（PTCL），上述HDACi均是用于血液系統癌癥的治療，對于實體瘤的治療效果不是很理想。同時腫瘤轉移是造成患者死亡的重要因素，研發具有抗腫瘤轉移功能的藥物對于腫瘤的治療具有很大的意義。

盡管各類組蛋白去乙酰化酶抑制劑藥物存在巨大的結構多樣性，但HDACi具有共同的藥效團模型：鋅結合基團（ZBG），接頭區域（Linker）和表面識別基團（CAP）。CAP區被認為是鑒定與不同亞型的HDAC表面進行相互作用的關鍵部分。因此，新的CAP區基團是提高HDACi藥效的重要研究方向。γ-咔啉衍生物具有多種藥理特性，例如抗腫瘤，抗炎，抗病毒和抗菌活性等。同時γ-咔啉的分子量小，生物利用度高，合成簡單。近年來，在抗腫瘤領域，γ-咔啉類化合物展現出了引人注目的應用前景。

發明內容

針對現有組蛋白去乙酰化酶抑制劑對實體瘤效果差的問題，本發明將γ-咔啉結構作為CAP區和異羥肟酸結構相結合，合成了一類新型的抗腫瘤轉移組蛋白去乙酰化酶抑制劑。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

一種γ-咔啉異羥肟酸類化合物，其結構式如式（I）所示：

其中，n為3,4,5,6;R為H,Cl,Br。

所述碳鏈的個數是C3以上的直鏈C，所述的苯環上的取代為單取代。

所述C3以上的直鏈C的C個數是低于6個C的；所述苯環上的單取代基為鹵素取代基。

所述苯環上的單取代基；優選的，所述取代基獨立地選自鹵素。

所述苯環上的單取代基為鹵素取代基并且改變其取代位置。

所述R為：H,Cl,Br。

上述化合物可以采用以下合成方法獲得：