[發(fā)明專利]一種川芎嗪衍生物、制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010764079.0
• 申請日: 2020-08-01
• 公開（公告）號: CN111825664B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 文帥;牟伊;陳龍;李玉秀;余思思;王燕;韓雪濤
• 申請（專利權(quán)）人: 泰州學(xué)院
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61P7/02;A61K31/497
• 代理公司: 長沙新裕知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 43210
• 代理人: 趙超

本發(fā)明公開了一種川芎嗪衍生物、制備方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明合成制備了3種結(jié)構(gòu)新穎的川芎嗪衍生物，并提供了其制備方法。藥理結(jié)果顯示，該3種川芎嗪衍生物I?2、I?4、I?6對ADP誘導(dǎo)或者AA誘導(dǎo)的血小板凝集抑制活性均優(yōu)于母體化合物川芎嗪(TMP)；與臨床上常用的具有抗凝作用的藥物相比，川芎嗪衍生物I?2、I?4、I?6在抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集中，活性與陽性藥噻氯吡嗪相當(dāng)，在抑制AA誘導(dǎo)的血小板聚集中，川芎嗪衍生物I?2、I?4、I?6抑制活性明顯優(yōu)于陽性對照藥物阿司匹林。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種川芎嗪衍生物、制備方法和醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

川芎嗪是從天然產(chǎn)物川芎中提取出的主要活性成分，其化學(xué)成分是四甲基吡嗪(TMP)，具有較為穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及豐富的藥理活性，在抗心血管疾病、神經(jīng)保護(hù)、呼吸系統(tǒng)保護(hù)、改善腦循環(huán)以及抗癌等方面都有優(yōu)秀的表現(xiàn)，被廣泛運(yùn)用于藥物合成中。據(jù)估計(jì)，2030年將有將近2400萬人死于缺血性心臟病和中風(fēng)等心血管疾病，發(fā)病率可能從2012年到2030年增長48％(He Yuanzhi,Hou Xuefeng,Liu Ying,Feng Nianping.Recent progressin the synthesis,structural diversity and emerging applications ofcyclodextrin-based metal-organic frameworks.Journal ofmaterials chemistry.B,2019)。

由于川芎嗪臨床生理活性較弱，為提高其療效，臨床上常與其他藥物聯(lián)合使用；同時，川芎嗪水溶性較差，也限制了其在臨床中的廣泛使用。

因此，對川芎嗪結(jié)構(gòu)修飾的探索是具有實(shí)際意義的事情。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一目的在于提供一種川芎嗪衍生物，以提高川芎嗪的抗血小板聚集活性；第二目的在于提供該川芎嗪衍生物的制備方法；第三目的在于提供該川芎嗪衍生物的醫(yī)藥用途。

本發(fā)明上述目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種川芎嗪衍生物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I-2、I-4或I-6所示：

一種制備上述川芎嗪衍生物的方法，包括如下步驟：

以ADT為原料，與吡啶鹽酸鹽加熱反應(yīng)得到化合物ADTOH；

以川芎嗪為原料，通過氧化反應(yīng)得到中間體1，進(jìn)一步穩(wěn)定反應(yīng)得到中間體2，后處理得到粗品后與醋酐溶液反應(yīng)得到化合物3，即(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇；

以(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇為原料，在二氯甲烷溶劑里和不同二酸酐反應(yīng)，催化劑是4-二甲氨基吡啶DMAP，生成中間產(chǎn)物5后再與ADTOH結(jié)合，配合催化劑二環(huán)己基碳二亞胺DCC反應(yīng)得到目標(biāo)川芎嗪衍生物；

合成路線如下：

其中，合成路線中反應(yīng)條件為：

(a)吡啶，HCl，215℃，回流4h；(b)冰醋酸，H₂O₂，70℃，回流5h；(c)H₂O₂，70℃，回流2h；(d)25％NaOH調(diào)至pH＝12，冰??；(e)二氯甲烷，DMAP，二酸酐，50℃，4h；(f)二氯甲烷，DAMP，DCC，常溫，4h。

優(yōu)選地，ADTOH的合成方法為：