[發明專利]植入式微型生物傳感器及其制法

在審

• 申請號: 202010757984.3
• 申請日: 2020-07-31
• 公開（公告）號: CN112294318A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 黃椿木;陳界行;張恒嘉;陳繼浩;陳建中
• 申請（專利權）人: 華廣生技股份有限公司
• 主分類號: A61B5/1473
• 分類號: A61B5/1473
• 代理公司: 北京泰吉知識產權代理有限公司 11355
• 代理人: 謝瓊慧;顧以中

一種植入式微型生物傳感器，包括：一個包括植入端且用以沿植入方向被植入生物體皮表下的基板、一個設置于基板的一個表面且用作為對電極的第一電極、一個與第一電極間隔設置的第二電極、一個用作為工作電極的第三電極及一個化學試劑層。第一電極包括位于植入端的沿著植入方向延伸設置的前端部，且第一電極的感測段至少包含前端部。第二電極包含位于植入端且面積小于第一電極之感測段面積的感測段，及第三電極包括位于植入端的感測段。化學試劑層至少覆蓋第三電極的感測段，以使第三電極選擇地配合第一電極、或第一電極與第二電極進行量測。

技術領域

本發明是有關于一種生物傳感器及其制法，特別是指一種植入式微型生物傳感器及其制法。

背景技術

糖尿病病患人口呈快速增長，隨之益發強調需監控體內葡萄糖(Glucose)的變化，所以許多研究開始朝向研發可植入體內進行連續式葡萄糖監控(continuous glucosemonitoring，CGM)的系統，以解決一天需反復多次的采血與檢測為患者生活上所帶來的不便。連續式葡萄糖監控系統的基本架構包含生物傳感器(Biosensor)與發射器(Transmitter)，其中生物傳感器用以量測體內對應于葡萄糖濃度的生理訊號，且大多運用電化學方式，也就是以葡萄糖氧化酵素(glucose oxidase，GOx)催化葡萄糖反應生成葡萄糖酸內酯(Gluconolactone)與還原態酵素，后續還原態酵素將與體內生物流體中的氧氣進行電子轉移進而生成副產物過氧化氫(H₂O₂)，最后借由催化副產物H₂O₂的氧化反應來量化葡萄糖濃度，其反應式如下。

Glucose+GOx(FAD)→GOx(FADH₂)+Gluconolactone

GOx(FADH₂)+O₂→GOx(FAD)+H₂O₂

在上述反應中，FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸，Flavin Adenine Dinucleotide)為GOx的活性中心。

然而，血液或組織液中若存在如維他命C的主要成分-抗壞血酸(Ascorbic Acid，AA)、常見止痛藥成分-乙酰氨酚(Acetaminophen，AM)、尿酸(Uric Acid，UA)、蛋白質或葡萄糖類似物等干擾物且其氧化電位接近H₂O₂的氧化電位時便會影響葡萄糖量測的訊號，使得連續式葡萄糖監控系統在實際操作上難以確保測定數值能真實反應受測者的狀態以及維持訊號的長期穩定度。目前相應的解決方法可借由設置高分子膜進行篩除，或以多工作電極搭配酵素覆蓋的有無或覆蓋有不同酵素的方式，進而施加電壓而由各工作電極讀取多個訊號。最后，針對前述多個訊號進行處理，便可獲得較為準確的待測分析物的生理參數，但前者往往無法完全篩除干擾物，而后者增加制程的復雜度。

除了須避免干擾物影響外，生物傳感器一般選用銀/氯化銀作為參考電極或兼具參考電極功能的對電極的材料，但氯化銀在參考電極或對電極上不可被消耗殆盡且需具備一安全庫存量，使得生物傳感器維持于一穩定的檢測環境中進行生理訊號的量測，并使生理訊號與待測分析物生理參數間達到一穩定的比例關系。

然而，氯化銀不只會因解離(Dissolution)而導致氯離子流失，進而造成參考電位飄移，更會因銀/氯化銀作為對電極材料而參與氧化還原反應，使氯化銀還原為銀而被消耗。由此可知，生物傳感器的使用壽命往往受限于參考電極或對電極上的氯化銀含量，目前也有許多針對此問題所提出的發明。以兩電極系統為例，在平均感測電流20納安培(nA)下對電極容量(Capacity)的消耗約為每日1.73毫庫倫(mC)，也就是說，若欲將生物傳感器埋置于皮表下進行連續16天的葡萄糖監控，至少需具備27.68mC的容量，所以現有技術嘗試拉長對電極的長度至大于10mm。但為了避免植入深達皮下組織，此等生物傳感器需以斜角方式植入，進而造成植入傷口較大、較高感染風險等問題，且植入時的痛感也較顯著。