[發明專利]一種二氧化錳基納米藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010756035.3
• 申請日: 2020-07-31
• 公開（公告）號: CN111840564B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 公培偉;劉哲;彭景一;劉明月;黃炎;李慧;翟明珠
• 申請（專利權）人: 曲阜師范大學
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/42;A61K47/22;A61K9/19;A61K38/44;A61K31/198;A61P35/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 王翠翠

本發明涉及一種二氧化錳基納米藥物載體，并創新性的結合饑餓療法和氣體療法進行癌癥治療。具體來說，利用酰胺化反應率先在人血清蛋白上引入葉酸靶向分子，再利用生物礦化法在蛋白質中培養納米二氧化錳載體。通過物理吸附同時負載葡萄糖氧化酶以及L?精氨酸。其優點在于：1.極大的提高了納米二氧化錳的靶向遞藥效率以及分散性。2.利用癌細胞內特定的化學反應消耗內源葡萄糖并釋放一氧化氮氣體通過饑餓和氣體療法殺死癌細胞。3.合成載體物質可降解，負載的酶和氨基酸為人體內源性物質，對人體無毒副作用。4.抗癌效果顯著，可在極小的生物酶濃度下殺死癌細胞。

技術領域

本發明屬于材料和生物醫藥技術領域，具體涉及一種二氧化錳基納米藥物載體及其制備方法和應用。

背景技術

近年來以葡萄糖氧化酶（GOX）為核心的“饑餓療法”逐漸興起。葡萄糖氧化酶能夠持續消耗癌細胞的內源葡萄糖，由于無法獲得穩定的營養供給癌細胞將被“餓死”。該療法清潔、無毒、治療效果可觀，因此受到了極大的關注（參見：M. Wang, D.M. Wang, Q. Chen,et al., Small 2019 1903895.）。然而，饑餓療法也面臨著一些問題和挑戰：（1）由于葡萄糖氧化酶不具備特殊選擇性，因此需要特定的納米遞藥系統協助其進入癌細胞；（2）葡萄糖的氧化過程需要充足的氧氣，而癌細胞內多缺氧，并且細胞內高含量的谷胱甘肽可與葡萄糖氧化酶發生反應，不利于治療進行；（3）在實際應用中，瘤體可以通過毛細血管不斷補充營養物質，因此單一饑餓療法無法徹底扼殺癌細胞，通常需要結合其他療法實施多元化治療（參見：Y.H. Zhang, W.X. Qiu, M.K. Zhang, et al., ACS Appl. Mater. Inter. 102018 15030?15039; X. Yang, Y. Yang, F. Gao, et al., Nano Lett. 19 2019 4334-4342.）。

納米二氧化錳作為一種可降解納米載體被廣泛應用于藥物遞送，并且相較于其他納米材料具有一些獨特的優點：（1）納米二氧化錳通常具有較大的比表面積，通過特殊的結構設計能夠通過范德華力對多種藥物實現強物理吸附。（2）納米二氧化錳能夠與癌細胞內豐富的過氧化氫或谷胱甘肽發生反應實現響應性降解，并且降解產物錳離子可被人體循環利用。（3）納米二氧化錳在體內的降解過程可以通過磁共振成像得到實時監控，實現診療-監控一體化（參見Q.Q. Sun, F. He, C.Q. Sun, et al., ACS Appl. Mater. Inter. 102018 33901?33912; L.L. Tian, Q. Chen, X. Yi, et al., Small 13 2017 1700640.）。然而目前納米二氧化錳結合饑餓療法的案例卻少有報道。特別的是，納米二氧化錳能夠預先消耗癌細胞中的谷胱甘肽，同時改善癌細胞中的缺氧條件，為葡萄糖氧化酶提供更佳的工作環境。然而，二氧化錳本身的一些性質限制了它在藥物遞送中的大規模應用：（1）二氧化錳的水溶性較差，納米級別的尺寸調控能一定程度上改善其水溶性卻無法避免長時間的粒子團聚；（2）目前對于二氧化錳的靶向修飾工作大多步驟繁瑣且效率低，因此需要一種簡便而高效的靶向修飾工藝（參見L.T. Meng, S.J. Gan, Y. Zhou, et al., Bio. Sci. 72019 168-177; Q.Q. Sun, F. He, H.T. Bi, et al., Chem. Eng. J. 362 2019 679-691.）；（3）此外，葡萄糖的氧化過程會生成過氧化氫副產物，L-精氨酸（L-Arg）能夠和過氧化氫反應生成一氧化氮，可進一步扼殺癌細胞（參見W.P. Fan, N. Lu, P. Huang, etal., Angew. Chem. Int. Edit. 55 2016 1-6.）。因此L-精氨酸能夠與葡萄糖氧化酶搭配抗癌，然而目前尚無納米二氧化錳同時結合饑餓療法以及一氧化氮（NO）氣體療法的技術和方法。

發明內容