[發明專利]抗腫瘤藥物和用途

有效

• 申請號: 202010750818.0
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111675747B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 鄧洪斌;劉曉嘉;馮艷春;張娜;宋丹青;殷明曉;董靖雯;曾慶軒
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/12;A61K31/704;A61P35/00
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本發明涉及抗腫瘤藥物和用途，尤其涉及一種土貝母苷衍生物以及它們的新用途，特別涉及式Ⅰ所示的土貝母苷衍生物、其光學異構體、溶劑合物或藥學可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的應用，其中，土貝母苷衍生物的結構如說明書中所示，該類化合物通過降低腫瘤細胞表面的PD?L1來治療腫瘤，同時可以增強免疫細胞的殺傷活性，且具有很好的體內活性且毒性低。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種土貝母苷乙衍生物的新用途，特別涉及式I化合物所示的土貝母苷乙衍生物、其光學異構體、溶劑合物或藥學可接受的鹽。本發明還涉及式I化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的應用。本發明式I化合物的土貝母苷乙衍生物的結構如說明書中所示，該類化合物通過降低腫瘤細胞表面的PD-L1來治療腫瘤，同時可以增強免疫細胞的殺傷活性，且具有很好的體內活性且毒性低。

背景技術

免疫檢查點(Immune checkpoints)是指機體免疫系統中存在的一些抑制性信號分子，通過調節外周組織中免疫反應的強度和持續性來避免自身組織損傷。免疫檢查點阻斷劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)可阻斷免疫檢查點之間的相互作用，打破腫瘤細胞免疫逃逸機制，使T細胞活化并殺死腫瘤細胞的同時，還可通過異位效應發揮抗腫瘤作用。與化療或者靶向治療不同，ICIs可以在一定比例的患者中誘導持續性的免疫應答，甚至在停止治療后，可以產生持久的腫瘤特異性免疫記憶。因此，免疫檢查點阻斷療法已成為一種新的有效的腫瘤治療方式。

PD-L1(又稱B7-H1)，作為免疫球蛋白超家族協同刺激分子的重要成員，廣泛地高表達于多種惡性腫瘤如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和腎小細胞癌細胞的表面。PD-L1的高表達與T細胞的增殖和殺傷活性密切相關。此外，PD-1/PD-L1相互作用還可誘導抗原特異性T細胞凋亡，促進CD4⁺T細胞向Foxp3⁺調節性T細胞分化，從而導致免疫抑制性腫瘤微環境形成，使腫瘤細胞逃避機體免疫監視和殺傷。因此，PD-1/PD-L1信號通路已成為惡性腫瘤免疫治療的有效靶點。

土貝母是一種傳統中藥，藥用歷史悠久，其味苦，性涼，具有清熱解毒、抗炎消腫及抗腫瘤等藥理作用。皂苷是土貝母中的主要活性成分，包括土貝母苷甲、苷乙和苷丙等，其中土貝母苷乙(Tubeimoside II，TBM-II)是土貝母中得率較高、水溶性和穩定性較好的活性成分。

土貝母苷乙早在1988年即有報道(孔凡華，等，土貝母化學成分的研究Ⅳ.土貝母苷乙、丙、丁的結構，化學學報，1988年04期)，其為白色粉末，分子式C₆₃H₉₈O₃₀，[α]_D—6.0(c0.32，吡啶)，M_r1334(SIMS：m/z，1335[M+H]⁺)。苷元為遠志酸，所含的糖為葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和木糖，摩爾比為1:1:2:1.1。土貝母苷乙的¹³C NMR譜中顯示五個糖端基碳信號(δ106.4，104.8，103.2，100.8和94.3ppm)和3-甲基-3-羥基戊二酸殘基的特征信號(δ171.3，171.2，70.2，47.1，46.8和26.2ppm)。土貝母苷乙的CAS No.115810-12-3，其化學結構式如下：

土貝母苷乙含有獨特的五環三萜類結構，它對多種腫瘤在體內外均具有明顯的抑制作用，但惡心、嘔吐以及胃腸道反應等副作用限制了其進一步在臨床上的應用。

因此，本領域仍然期待有新的治療腫瘤的方法，例如通過對土貝母苷乙進行結構改造以提高其抗腫瘤活性和/或降低其毒副作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的治療腫瘤的方法，例如通過對土貝母苷乙進行結構改造以提高其抗腫瘤活性和/或降低其毒副作用。已經出人意料地發現，本發明提供的土貝母苷乙衍生物呈現一個或者多個方面的出人意料的技術效果，本發明基于此類發現而得以完成。