[發明專利]圓柚酮在防治非酒精性脂肪性肝病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010749358.X
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111658623A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 張勇;張小坡;胡小媛;劉啟兵;劉嬙;姚宏紀;姜承祚
• 申請（專利權）人: 海南醫學院
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P1/16;A61P31/14;A61P31/20;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 文小花

本發明涉及中藥單體圓柚酮用于防治非酒精性脂肪性肝病中的應用。本發明首次通過科學的實驗發現，圓柚酮能夠顯著改善非酒精性脂肪性肝病小鼠的脂肪積蓄和肝細胞空泡化及炎癥，降低血清甘油三酯和膽固醇水平，保護肝功能；圓柚酮能夠降低游離脂肪酸誘導的肝細胞內甘油三酯的積累。總之，圓柚酮可開發為全新的防治非酒精性脂肪性肝病的藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及藥物的新用途，具體涉及圓柚酮在防治非酒精性脂肪性肝病藥物中的應用。

背景技術

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指非酒精所致肝臟實質細胞脂肪過度蓄積和脂肪變性所誘發的一系列病理綜合癥，臨床上根據疾病進展情況主要分為非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver，NAFL)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以及由NASH發展的肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。NAFLD已然是全球最常見的慢性肝病，患病率高達6.3％-45％[中位數25.2％，95％可信區間(CI):22.1％-28.7％]，其中10％-30％為NASH。我國2018年大樣本病例Mate分析顯示，NAFLD患病率高達32.9％(95％CI:28.9-36.8％)，預計2030年患病人數將達到3.14億。而對于肥胖和糖尿病患者，NAFLD的患病率甚至高達70-80％。NAFLD，尤其是NASH，有進一步進展為肝纖維化、肝硬化、甚至肝癌風險，隨著病程的發展患者死亡風險越來越高，一旦進展到肝硬化失代償期，患者平均生存期約為2年。NAFLD的廣泛流行還給全球醫療系統帶來了巨大的經濟負擔。目前，全球NAFLD流行性有增無減，患者數量快速增長，而臨床上未見任何一款針對NAFLD的有效治療藥物獲的FDA批準上市。發現和挖掘針對NAFLD的有效治療藥物是防治NAFLD的有效方法之一，也是一個亟待解決的科學難題。

圓柚酮(C₁₅H₂₂O，5,6-二甲基-8-異丙烯基-二環-(4,4,0)-癸-1-烯-3-酮，nootkatone)，是指從柚子皮油和阿拉斯加黃柏油中分離出的倍半萜酮類化合物，分子結構如下：

圓柚酮具有持久而強的柑橘樣果香，在較低稀釋度時呈典型的柚子香氣，主要用于配制各種柑橘型香精。目前，尚無關于圓柚酮應用于非酒精性脂肪性肝病的藥物研究和報道。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明提供圓柚酮在防治非酒精性脂肪性肝病藥物中的應用。

本發明方案包括以下方面：

本發明首次基于非酒精性脂肪性肝病小鼠模型試驗發現其具有改善非酒精性脂肪肝的功效，表現出顯著的降低肝組織細胞內脂肪積蓄，肝細胞泡沫化，肝組織細胞炎癥和保護肝功能。提示圓柚酮在防治非酒精性脂肪性肝病藥物中具有良好的應用前景。

更具體的，所述非酒精性脂肪性肝病為非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎NASH，以及由NASH發展的肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。

另一方面，本發明提供一種可用于防治非酒精性脂肪性肝病的藥物，該藥物的活性成分為圓柚酮。

更具體的，所述藥物還可以含有藥學上可接受的輔料，按照藥物常規制備方法制成藥學上可接受的劑型。所述劑型選自散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑。例如為了制成片劑，可以使用濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、羧甲基纖維素鈉、蜂蜜、聚乙烯吡咯烷酮等，可以使用崩解劑，如淀粉、碳酸鈣、十二烷基磺酸鈉，還可以將片劑進一步制成包衣片，如薄膜包衣片、腸溶包衣片等。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

本發明實驗證明，圓柚酮顯著的減少肝組織細胞內甘油三酯的積累，顯著的改善肝組織細胞的空泡化現象，顯著的改善肝組織炎癥，降低血清中炎性細胞因子IL-1β水平，顯著的保護肝功能的作用。可見圓柚酮對于防治非酒精性脂肪性肝病具有重要作用。