[發(fā)明專利]α-葡萄糖苷酶抑制劑及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010748803.0
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111889080B
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發(fā)明（設計）人: 徐學濤;陳潔;鄧旭陽;梁園;趙曼寧;李冬利;張焜
• 申請（專利權(quán)）人: 五邑大學;江門市大健康國際創(chuàng)新研究院
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;C02F101/30
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 肖云

本發(fā)明公開了α?葡萄糖苷酶抑制劑及其應用，所述α?葡萄糖苷酶抑制劑包括具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物：其中，Rsupgt;1/supgt;獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基或羥基；所述Rsupgt;1/supgt;位于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ弧Ｔ撘种苿┑幕钚猿煞譃橐活惾夤鹚?厚樸酚衍生物，其具有較強的α?葡萄糖苷酶抑制活性，其抑制活性可達阿卡波糖的25～50倍左右，可用于治療或輔助治療II糖尿病，具有良好的潛在醫(yī)療保健價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及α-葡萄糖苷酶抑制劑及其應用。

背景技術(shù)

糖尿病是一種代謝性、終身性疾病，其并發(fā)癥嚴重威脅著人類的健康。糖尿病是由于胰島素分泌不足等原因而引起蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列的代謝紊亂，其中以高血糖為主要標志。近年來，糖尿病的患病率較高，目前已成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大類嚴重危害人類健康的慢性疾病。隨著我國經(jīng)濟、社會的迅速發(fā)展，膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，以及人口老齡化速度的加快，糖尿病的患病率也呈現(xiàn)快速增加的趨勢。在糖尿病患病率快速上升的同時，我國糖尿病的知曉率、治療率及控制率明顯偏低。因此，糖尿病已成為一個嚴重危害我國人群健康的公共衛(wèi)生問題，對經(jīng)濟社會發(fā)展產(chǎn)生越來越嚴重的影響。

α-葡萄糖苷酶抑制劑已被作為單純飲食控制不佳II型糖尿病患者的首選降糖藥物，以及I型糖尿病患者在使用胰島素治療時的首選輔助藥物，臨床上常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖等。它通過抑制碳水化合物在小腸內(nèi)的吸收，降低餐后血糖及胰島素水平，進而起到控制血糖的作用。近年來，大量臨床調(diào)查研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠延緩糖耐量異常患者向II型糖尿病轉(zhuǎn)化的進程，并且在調(diào)節(jié)糖脂代謝、提高胰島素敏感性、保護胰島細胞功能及改善糖尿病血管并發(fā)癥等方面具有更廣闊的應用前景。

目前，臨床上可選擇的α-葡萄糖苷酶抑制劑均為化學合成，雖然有一定的降血糖效果，但其種類少、作用效果有限，因此，研究得到新的高效低毒的α-葡萄糖苷酶抑制劑，為臨床應用提供更多的選擇仍具有十分重要的意義。

厚樸酚是植物厚樸中的主要成分，因其結(jié)構(gòu)簡單且具有較好的生物活性而被廣泛研究。厚樸酚具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤、抑菌、抗?jié)儭⒖惯^敏、止痛、消炎和防齲等作用。肉桂酸類化合物是水果、咖啡和葡萄酒中天然存在的芳香脂肪酸，其結(jié)構(gòu)的共同特點是含有一個丙烯酸基團取代的苯環(huán)。目前，有研究表明，肉桂酸及其衍生物常作為消炎消腫等藥物成分。但目前市場未見以上述藥物化合制成的具有抑制α-葡萄糖苷酶活性的藥物。然而，尚未有將肉桂酸與厚樸酚的拼合骨架，即肉桂酸-厚樸酚衍生物應用于抑制葡萄糖苷酶中的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明提出一類具有肉桂酸-厚樸酚型活性成分的α-葡萄糖苷酶抑制劑，對α-葡萄糖苷酶具有較高的抑制活性。

本發(fā)明還提出了上述α-葡萄糖苷酶的應用。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面實施方式的α-葡萄糖苷酶抑制劑，所述α-葡萄糖苷酶抑制劑包括具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物：

其中，R¹獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基或羥基；

所述R¹位于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ弧?/p>

根據(jù)本發(fā)明實施方式的α-葡萄糖苷酶抑制劑，至少具有以下有益效果：

本發(fā)明的抑制劑中的活性成分為一類肉桂酸-厚樸酚衍生物，其具有較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其抑制活性可達阿卡波糖的25～50倍左右；本發(fā)明利用骨架拼接原理將厚樸酚結(jié)構(gòu)與肉桂酸相連，由于兩者的作用位點不同，制備得到的肉桂酸-厚樸酚衍生物能夠增強抑制活性和提高選擇性；該抑制劑的活性成分不僅毒性低，而且能夠有效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，具有良好的潛在醫(yī)療保健價值。