[發(fā)明專利]甲基噻唑啉的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010742084.1
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN111848646A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 嚴(yán)間浪;陳振華;梁煜;張?zhí)觳?/a>;陳佳慧;劉定華;葛永明
• 申請（專利權(quán)）人: 紹興眾昌化工股份有限公司
• 主分類號: C07D507/00
• 分類號: C07D507/00;C07D499/74;C07D499/04;C07D499/08
• 代理公司: 杭州創(chuàng)造力專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33332
• 代理人: 陳沖

1.甲基噻唑啉的制備方法，包括：

a、配置混合酸溶液：在混酸釜中加入乙酸，開啟攪拌且保持溫度20-25攝氏度，滴加濃硫酸，在1小時內(nèi)將雙氧水滴入，攪拌2小時形成混酸；將配好的混酸冷至0-5攝氏度并壓入混酸計量槽中，備用；乙酸與硫酸重量比10-12:1；乙酸與雙氧水重量比1:1；雙氧水濃度為50％；

b、配置堿液：在配堿釜中加入水，開啟攪拌，加入小蘇打、亞硫酸鈉，攪拌溶解，混合均勻備用；小蘇打與亞硫酸鈉重量比1:1；堿液濃度10％；

c、酰化：在酯化氧化釜中加入水，開啟攪拌，加入6-氨基青霉烷酸，分批加入小蘇打，在10攝氏度-15攝氏度條件下攪拌直至反應(yīng)液溶清；控制反應(yīng)釜溫度在5-10攝氏度，開始滴加對甲基苯甲酰氯得到6-對甲基苯甲酰氨基-青霉烷酸；6-氨基青霉烷酸與對甲基苯甲酰氯摩爾比1:1.04-1.06；6-氨基青霉烷酸水溶液濃度10％；

d、酯化-氧化：在對甲基苯甲酰氯加完后繼續(xù)加入二氯甲烷，然后加入二苯甲酮腙，攪拌直至完全溶解，將釜內(nèi)溫度降至3攝氏度；滴加步驟c中配好的混合酸，控制好溫度在10攝氏度-11攝氏度；二氯甲烷與6-氨基青霉烷酸重量比9:1；6-氨基青霉烷酸與二苯甲酮腙摩爾比1:1.01-1.03；6-氨基青霉烷酸與雙氧水摩爾比1:2.2-2.3；

e、分層及中和分層：反應(yīng)完成靜止2小時分層，上層為廢水層，下層有機(jī)層轉(zhuǎn)入中和分層釜；控制溫度為20攝氏度，將配好的堿液加入中和分層釜中，攪拌充分測氧化性至無，pH值5-7；加完堿液，靜止1.5-2h分層，上層分出廢水，下層有機(jī)層轉(zhuǎn)入蒸餾釜中；

f、蒸餾、精餾：蒸餾釜熱水浴蒸餾回收步驟d中的二氯甲烷，蒸出的二氯甲烷通過冷凝器冷凝后，流入粗二氯甲烷受槽，打入二氯甲烷精餾塔；精餾回收二氯甲烷，二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中并打回二氯甲烷計量槽中，用于下一批反應(yīng)；

g、冷卻結(jié)晶離心：待上一步驟的溶劑蒸餾完畢后，加入甲醇，攪拌打成漿狀，然后冷凍降溫，控制溫度-5-0攝氏度保溫2-3小時，再通過密閉離心機(jī)離心過濾，離心完成將物料直接轉(zhuǎn)入干燥機(jī)中得到產(chǎn)品濕粉，離心母液收集在母液受槽中；6-氨基青霉烷酸與甲醇重量比1:4；

h、干燥：產(chǎn)品濕粉經(jīng)干燥得產(chǎn)品中間體1干品，待用；

i、精餾回收甲醇：將步驟g中的母液受槽中的離心母液打入甲醇精餾塔，回收甲醇，回收的甲醇通過甲醇受槽收集，打回至甲醇計量槽，用于下一批反應(yīng)；

j、配置稀硫酸：將水加入配酸釜中，開啟攪拌，滴加濃硫酸，攪拌均勻，將稀酸打到稀酸計量槽，備用；稀硫酸濃度4-5％；

k、轉(zhuǎn)構(gòu)反應(yīng)：在轉(zhuǎn)構(gòu)釜中加入二氯甲烷，開啟攪拌，中間體1干品加入轉(zhuǎn)構(gòu)釜中，冷凍降溫至-5攝氏度時開始滴加三乙胺，滴完后攪拌約20分鐘；滴加三甲基氯硅烷，控制在4小時滴加完畢形成轉(zhuǎn)構(gòu)反應(yīng)液，在-5攝氏度～-2攝氏度保溫5個小時；6-氨基青霉烷酸與二氯甲烷重量比1:4.5-5；6-氨基青霉烷酸與三乙胺摩爾比1:2.1-2.2；6-氨基青霉烷酸與三甲基氯硅烷摩爾比1:1.3-1.4；

l、分層：待轉(zhuǎn)構(gòu)反應(yīng)完全后，向分層釜中加入冷凍二氯甲烷，將轉(zhuǎn)構(gòu)釜中的從上步轉(zhuǎn)構(gòu)反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分層釜中；用步驟j中配置好的稀硫酸調(diào)pH＝1～2；攪拌10分鐘，靜止10分鐘分層；將上層水相分出轉(zhuǎn)至中和釜，下層有機(jī)層轉(zhuǎn)入水洗釜；6-氨基青霉烷酸與冷凍二氯甲烷重量比1:5-5.5；

m、水洗分層：水洗釜中加入水，攪拌10分鐘，靜止10分鐘分層，上層分出廢水，下層有機(jī)層轉(zhuǎn)至蒸餾釜；6-氨基青霉烷酸與水重量比1:10；

n、蒸餾、精餾：待有機(jī)層轉(zhuǎn)移完成至蒸餾釜后開啟蒸餾釜夾套熱水加熱、減壓蒸餾，經(jīng)冷凝器收集冷凝液轉(zhuǎn)至二氯甲烷精餾塔，開始精餾，先打全回流，全回流穩(wěn)定后，可以先蒸出二氯甲烷；二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中并打到二氯甲烷計量槽中，用于下一批反應(yīng)；待溫度明顯上升，再全回流穩(wěn)定后出料為三甲基硅醇；

o、冷卻結(jié)晶離心：蒸餾完成向蒸餾釜15中加入甲醇，開啟冷凍進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶完成采用密閉離心機(jī)離心過濾得中間體2濕粉直接轉(zhuǎn)入干燥機(jī)中；離心母液收集在母液受槽中，將母液打至甲醇精餾塔中，精餾，甲醇收集在甲醇受槽，將甲醇打至甲醇計量槽中，用于下一批反應(yīng)；6-氨基青霉烷酸與甲醇重量比1:4；

p、干燥：上步制得中間體2濕粉轉(zhuǎn)入雙錐真空回轉(zhuǎn)干燥機(jī)中進(jìn)行干燥，干燥完成得中間體2干品備用；

q、回收三乙胺：從轉(zhuǎn)構(gòu)釜中的轉(zhuǎn)構(gòu)液分出水相轉(zhuǎn)至中和釜完成，向中和釜水相加入片堿，攪拌調(diào)節(jié)pH＝13，使三乙胺充分析出；靜止分層：分出水層，三乙胺層放入三乙胺精餾塔，經(jīng)精餾回收三乙胺，三乙胺收集在三乙胺受槽中并打至三乙胺計量槽中，用于下一批反應(yīng)；

r、開環(huán)反應(yīng)：在開環(huán)反應(yīng)釜中加入異丁醇、三苯基膦和中間體2干品；攪拌下形成開環(huán)反應(yīng)液并升溫到回流；邊反應(yīng)邊常壓蒸出溶劑，于108攝氏度回流反應(yīng)1小時左右；常壓回流反應(yīng)畢，改為減壓蒸餾，蒸出異丁醇回收套用下批反應(yīng)；減壓蒸餾畢將開環(huán)反應(yīng)液轉(zhuǎn)至氧化釜進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)；6-氨基青霉烷酸與異丁醇重量比1:12；6-氨基青霉烷酸與三苯基膦摩爾比1:0.68-0.72；

s、氧化：轉(zhuǎn)料反應(yīng)后完成開啟反應(yīng)釜夾套冷卻水，再通鹽水繼續(xù)降溫到10攝氏度，加入水和碳酸氫鈉，攪拌均勻；以流加方式加入含活性氯10％的次氯酸鈉溶液，控制溫度10攝氏度左右，加入時間約2小時；于10攝氏度保溫氧化1小時；6-氨基青霉烷酸與水重量比1:4.5-5；6-氨基青霉烷酸與碳酸氫鈉重量比1:0.5-0.6；6-氨基青霉烷酸與次氯酸鈉摩爾比1:4.6-4.8；

t、冷卻結(jié)晶離心：氧化反應(yīng)后冷卻到5攝氏度，慢速攪拌結(jié)晶1小時；離心過濾：母液送至分層釜；

u、干燥：將離心得到的濕粉加入雙錐真空回轉(zhuǎn)干燥機(jī)進(jìn)行干燥，再經(jīng)沸騰干燥機(jī)干燥完成得產(chǎn)品甲基噻唑啉；

v、分層、精餾回收異丁醇及三苯基氧膦：靜止分層分出為異丁醇母液，通過精餾回收異丁醇，精餾釜底殘液加甲苯溶開，攪拌水洗，鹽溶解，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到中性；攪拌充分后靜止分層，分去下層鹽水，上層甲苯液通冷凍鹽水冷凍結(jié)晶5小時；離心過濾，得到濕粉三苯基氧膦，離心母液蒸餾回收甲苯。