[發明專利]高親和力特異性結合β-catenin蛋白的多肽及其應用和合成方法

有效

• 申請號: 202010736832.5
• 申請日: 2020-07-28
• 公開（公告）號: CN111909242B
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 何旺驍;閆瑾
• 申請（專利權）人: 西安交通大學醫學院第一附屬醫院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 西安維賽恩專利代理事務所(普通合伙) 61257
• 代理人: 李明全

本發明公開了高親和力特異性結合β?catenin蛋白的多肽及其應用和合成方法，多肽的氨基酸序列為LEHRERSLQT(X1)RDIQRML(X2)P，其中，X1為亮氨酸、正亮氨酸或高亮氨酸，X2為苯丙氨酸、1?萘基丙氨酸、2?萘基丙氨酸、2?蒽基丙氨酸或9?蒽基丙氨酸；該多肽用于抑制癌細胞生長；本發明的多肽能夠實現多種腫瘤治療目標；本發明的多肽通過抑制癌細胞內β?catenin蛋白和BCL9的相互結合，抑制β?catenin蛋白介導的Wnt信號通路的開啟，從而抑制腫瘤腫瘤生長，誘導細胞自我凋亡，實現腫瘤疾病治療目標；該多肽的合成方法簡單易得，終產物產量效率高，具備量產潛力，極具藥物臨床轉化潛力。

技術領域

本發明屬于藥物化學與多肽化學領域，尤其涉及高親和力特異性結合β-catenin蛋白的多肽及其應用和合成方法。

背景技術

惡性腫瘤已成為日益常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一。原發性肝癌(Primary hepatic carcinoma)是一種肝細胞異常增生而導致的惡性腫瘤，惡性度高且病情進展快，預后差，常危及患者生命，其死亡率在我國惡性腫瘤中居第五位。結直腸癌、肝癌均屬于消化道腫瘤，均是我國死亡率前10的惡性腫瘤可以看出與飲食密切相關的消化道腫瘤已經嚴重威脅我國居民健康。目前國內外針對肝癌和結直腸癌的臨床治療手段主要是手術切除、放化療以及靶向治療等，傳統的治療手段靶向性不足，導致治療效果有限，同時受到高復發率和強副作用的掣肘。因此，開發靶向藥物治療在我國具有重大的臨床價值和社會價值。

β-catenin是經典Wnt信號通路中的主要信號轉導分子，對胚胎發育和組織穩態十分重要，持續性的Wnt/β-catenin激活，被發現廣泛存在于在癌癥的發生與發展過程中。β-catenin的主要結構特征為具有由530個氨基酸殘基構成的大的中央“犰狳重復結構域”(ARD)，其包含12個串聯重復序列。ARD為細長的超螺旋結構，完全由α螺旋和無序的連接環組成，并通過與輔因子相互作用實現β-catenin功能。β-catenin中ARD側翼的N端和C端區域都是非結構化的，在N端有多個磷酸化位點參與β-catenin相關的細胞周期調節。

經典Wnt信號通路主要通過調節細胞質中β-catenin穩定性來調控靶基因表達。在沒有Wnt配體的情況下，細胞質中的β-catenin被磷酸化和泛素化修飾形成“降解復合物”，這是一種多蛋白復合物，由Axin，APC，Ser/Thr激酶GSK-3β或CK1，蛋白磷酸酶2A(PP2A)以及E3-泛素連接酶β-TrCP組成，它通過泛素化途徑依賴的蛋白酶體作用可以快速穩定地降解β-catenin蛋白。然而，Wnt受體的激活阻斷了降解復合物對β-catenin的泛素化，導致細胞質中β-catenin的穩定和積累。此時，BCL9/BCL9-2通過與β-catenin的ARD的N端區域結合使得β-catenin轉位進細胞核。進入細胞核后，β-catenin與TCF家族轉錄因子和其他輔因子結合，以激活負責細胞增殖和分化的靶基因的轉錄。在這些過程中，錯綜復雜的Wnt/β-catenin信號通路由β-catenin蛋白磷酸化調控，異常的β-catenin蛋白磷酸化會導致癌癥和其他疾病。Wnt信號傳導的失調在許多疾病中是常見的現象，并且可能是許多疾病進展的主要驅動因素，尤其是癌癥。通常，在腫瘤發生期間，β-catenin與輔因子BCL9相互作用，隨后將促使β-catenin蛋白穿梭進入細胞核以激活其下游靶標。

現有技術中并沒有針對β-catenin和BCL9抑制劑的開發，也沒有類似的多肽可以抑制β-catenin和BCL9的結合，因此β-catenin和BCL9抑制劑的開發在癌癥治療方面具有很大的潛力。

發明內容

本發明的目的是提供高親和力特異性結合β-catenin蛋白的多肽及其應用和合成方法，能抑制癌細胞內β-catenin和BCL9的相互結合，抑制腫瘤生長，誘導細胞自我凋亡。