[發(fā)明專利]提高Dicer表達(dá)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010735192.6
• 申請日: 2020-07-28
• 公開（公告）號(hào): CN111686106B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐開福
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/4196
• 分類號(hào): A61K31/4196;A61K31/7056;A61K45/06;A61P1/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京中和立達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11756
• 代理人: 祝妍

本發(fā)明涉及一種提高Dicer表達(dá)藥物的新用途。所述藥物用于制備預(yù)防和治療結(jié)腸炎或結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。所述結(jié)腸炎選自炎性腸病，所述炎性腸病為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，所述結(jié)腸癌為結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌。所述提高Dicer表達(dá)的藥物選自阿那曲唑、其鹽、其代謝物、其衍生物。

本發(fā)明要求中國專利申請CN202010261825.4的優(yōu)先權(quán)，該優(yōu)先權(quán)文件的說明書、說明書附圖和權(quán)利要求書所記載的內(nèi)容全文引入本發(fā)明的說明書并被作為本發(fā)明說明書原始記載的一部分。申請人進(jìn)一步聲明，申請人擁有基于該優(yōu)先權(quán)文件修改本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書的權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及結(jié)腸炎和結(jié)腸癌治療領(lǐng)域，具體涉及提高Dicer表達(dá)藥物及包含提高Dicer表達(dá)的藥物組合物在預(yù)防和/或治療結(jié)腸炎和結(jié)腸癌中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Dicer是RNAi途徑的關(guān)鍵酶，對microRNAs(miRNAs)和小干擾RNAs(siRNAs)的生物合成至關(guān)重要。最近的研究表明Dicer在多種腫瘤組織表達(dá)下調(diào)，并且Dicer表達(dá)的降低促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。在多種腫瘤鐘發(fā)現(xiàn)了Dicer的體細(xì)胞突變，Dicer的雜合子突變增加了多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別是在肺、腎、卵巢和甲狀腺組織中。

蛋白質(zhì)合成的整體調(diào)控對于癌癥的發(fā)展和進(jìn)展至關(guān)重要，因?yàn)楦叨仍鲋车陌┘?xì)胞需要增加蛋白質(zhì)合成。Dicer表達(dá)的降低可能通過多種機(jī)制促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。首先，Dicer對于miRNA生物合成至關(guān)重要，而miRNA通過抑制轉(zhuǎn)錄或降解其靶mRNA來抑制蛋白質(zhì)合成；因此，Dicer表達(dá)的降低可能會(huì)導(dǎo)致miRNA的整體表達(dá)受損而介導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的增加。其次，Dicer可以將全長tRNA加工成稱為tRNA的小RNA(tsRNA)的小片段，從而抑制蛋白質(zhì)翻譯，因此，Dicer表達(dá)降低導(dǎo)致全長tRNA水平增加和tsRNA水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)。最后，Dicer可以將7SL RNA加工成小片段，從而削弱信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP)的形成，從而抑制SRP介導(dǎo)的蛋白質(zhì)靶向。SRP將新生蛋白質(zhì)的合成與其正確的細(xì)胞目的地結(jié)合起來；因此，減少的Dicer表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)新生蛋白質(zhì)定位到其正確的細(xì)胞目的地?？偠灾@些發(fā)現(xiàn)表明Dicer表達(dá)降低可能通過增加蛋白質(zhì)合成促進(jìn)癌變。

Dicer對DNA修復(fù)至關(guān)重要，而Dicer的表達(dá)降低會(huì)降低DNA修復(fù)的效率，并導(dǎo)致DNA損傷的積累。DNA損傷可通過誘導(dǎo)NKG2D配體的表達(dá)來促進(jìn)炎癥。此外，DNA損傷導(dǎo)致DNA和微核在細(xì)胞質(zhì)中積累；這種胞質(zhì)DNA會(huì)觸發(fā)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如I型干擾素和白介素6(IL-6)。在腫瘤形成過程中，炎癥是必不可少的，它可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生以及隨后癌細(xì)胞的增殖，存活和遷移。有研究發(fā)現(xiàn)Dicer在腸道上皮細(xì)胞中的敲除可誘發(fā)炎癥，而Dicer雜合小鼠更容易患結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤。因此，除了其突變后果外，Dicer表達(dá)降低還可能通過誘導(dǎo)炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生。據(jù)報(bào)道，與正常粘膜組織相比，結(jié)腸癌組織中Dicer mRNA的水平略有降低，但在直腸癌組織中則顯著增加。而且，I期和II期結(jié)直腸腫瘤組織中的Dicer mRNA水平低于III期和IV期腫瘤組織中的。然而，結(jié)腸炎相關(guān)的癌變過程中Dicer表達(dá)的動(dòng)態(tài)模式仍然不清楚。因此，在當(dāng)前的研究中，我們研究了在發(fā)生惡性變化之前發(fā)炎的結(jié)腸組織中Dicer是否下調(diào)。此外，我們研究了在發(fā)炎的結(jié)腸組織中恢復(fù)Dicer的表達(dá)是否能夠減輕結(jié)腸炎癥和與結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤發(fā)生。

基于此，本發(fā)明提供一種提高Dicer表達(dá)藥物或提高Dicer表達(dá)藥物與化療/靶向用藥聯(lián)合治療直腸癌的改進(jìn)方案，其對于應(yīng)用于結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的預(yù)防和/或治療具有十分重要的開發(fā)應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是基于Dicer蛋白在結(jié)腸炎和結(jié)腸癌中表達(dá)中降低的認(rèn)知，篩選提高Dicer蛋白表達(dá)的藥物。