[發明專利]一種以達托霉素包載小分子疏水性藥物的納米載藥膠束的制備方法

有效

• 申請號: 202010734675.4
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN111888460B
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 王龍剛;郭全領
• 申請（專利權）人: 燕山大學
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61K45/06;A61K41/00;A61K9/107;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745
• 代理公司: 北京孚睿灣知識產權代理事務所(普通合伙) 11474
• 代理人: 王冬杰

本發明涉及一種以達托霉素包載小分子疏水性藥物的納米載藥膠束的制備方法，其包括以下步驟：S1、配制0.1～10mg/mL的小分子疏水性藥物甲醇溶液；S2、配制1～10mg/mL的達托霉素甲醇溶液；S3、制備納米載藥膠束；按達托霉素與小分子疏水性藥物質量比為1:0.01～1的比例將達托霉素甲醇溶液與小分子疏水性藥物甲醇溶液均勻混合，避光溫浴后，將混合后的甲醇溶液逐滴加入水中，將混合液用截留分子量為300～10000的透析袋對水進行透析，得到具有良好穩定性和分散性的達托霉素膠束包載小分子疏水性藥物的納米載藥膠束。本發明納米載藥膠束表現出通過增強的滲透和滯留效應的腫瘤靶向能力，在腫瘤弱酸性部位更快地釋放小分子抗癌藥物，具有良好的抑菌性能和優異的抗腫瘤效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥納米材料技術領域，特別涉及一種以達托霉素包載小分子疏水性藥物的納米載藥膠束的制備方法。

背景技術

據報道癌癥越來越成為危害人民健康發展的頭號殺手。目前，化療仍然是治療癌癥的主要方法。但是，化療中常用的小分子藥物如阿霉素、紫杉醇和喜樹堿等，這些小分子藥物存在溶解度低、毒副作用大、腫瘤靶向低和容易產生耐藥性等缺陷。

為了克服上述小分子藥物的缺點，研究人員開發了很多納米載藥載體用于提高小分子藥物治療腫瘤的效果，降低小分子藥物對正常組織的毒副作用。這些納米藥物載體如脂質體、樹狀大分子和聚合物膠束等。但是，這些納米藥物載體存在結構復雜和合成過程復雜的缺點，這導致難以大規模的制備和精確的制備這些載體，產品的批次間也存在一定的不同，采用具有明確分子結構并且能夠規模化生產的大分子有利于避免這些問題。

此外，現有的納米藥物載體在生物體內會吸附蛋白質分子，導致納米藥物容易被網狀內皮系統所清除，也往往帶來一定的生物體內毒性。為了避免上述問題，采用親水性材料聚乙二醇能夠在一定程度上緩解此問題，但是最近的研究表明兩性離子材料則具有比聚乙二醇更好的效果。兩性離子材料通過離子水合在其表面能夠形成致密水層，具有更強的抗蛋白吸附能力。可降解的兩性離子多肽成為新型的抗非特異性吸附材料，并具有良好的生物相容性。

鑒于此，特提出本申請。

發明內容

針對以上現有技術的不足，本發明旨在提供一種以達托霉素包載小分子疏水性藥物的納米載藥膠束的制備方法，采用的達托霉素為含兩性離子基團的天然兩親性抑菌多肽分子，能在水中自組裝形成納米膠束，納米膠束具有良好的抗蛋白質非特異性吸附能力，且制備工藝簡單，膠束平均粒徑在70-200nm左右且分布均勻，納米載藥膠束能夠通過增強的滲透和滯留效應到達腫瘤部位，具有良好抗腫瘤效果。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種以達托霉素包載小分子疏水性藥物的納米載藥膠束的制備方法，其包括如下步驟：

S1、配制小分子疏水性藥物甲醇溶液；

以甲醇與小分子疏水性藥物1：0.0001～0.0126的質量比，配制成 0.1～10mg/mL的小分子疏水性藥物甲醇溶液；

S2、配制達托霉素甲醇溶液；

以甲醇與達托霉素1：0.001～0.0126的質量比，配制成1～10mg/mL的達托霉素甲醇溶液；

S3、制備納米載藥膠束；

按達托霉素與小分子疏水性藥物1：0.01～1的質量比將達托霉素甲醇溶液與小分子疏水性藥物甲醇溶液均勻混合，避光溫浴3～6h后，將混合后的甲醇溶液逐滴加入水中；將得到的混合溶液用透析袋對水進行透析，透析1～6次，每次1～6h，最后得到納米載藥膠束；納米載藥膠束的水動力學粒徑范圍為 70-200nm，單分散性好，納米載藥膠束有良好的抗蛋白質非特異性吸附性能，良好的體內腫瘤靶向能力，在腫瘤部位更快地釋放小分子抗癌藥物，表現出良好的抑菌性能和優異的抗腫瘤效果。