[發明專利]功能改性的寡核苷酸及其亞單元

在審

• 申請號: 202010731202.9
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN111808135A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 貢納·J·漢森;德懷特·D·懷勒;蔡寶忠;周明
• 申請（專利權）人: 薩勒普塔醫療公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;C07F9/6561
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;何可

1.具有式(I)結構的化合物：

或其鹽或異構體，

其中：

n為1-50的整數；

G⁵為鹵素、OH、烴氧基、OSO₂(烴基)、OSO₂(芳基)或

每個B為獨立選擇的堿基對部分；

每個Y獨立地為O或NR¹⁰；任選地，R¹⁰和X8e結合在一起形成環；

每個W獨立地為S或O；

Z⁵為-(L¹¹)-(R¹⁵)、-(L¹¹)-(L¹⁵)-(R¹⁶)或-(L¹¹)-(L¹²)-(R¹⁷)；

L¹¹選自：

k)–C(R²³)₂O-；

其中L¹³選自：

L¹²為選自以下的生物條件下可切割的連接臂：

a)-(C₁-C₁₀亞烴基)-OC(O)O-CH₂O-；

b)-C(O)-(C₁-C₁₀亞烴基)-OC(O)O-CH₂O-；

c)-C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH₂O-；

d)-(C₁-C₁₀亞烴基)-S-S-CH₂CH₂O-；或

e)-C(O)-(C₁-C₁₀亞烴基)-S-S-CH₂CH₂O-；

L¹⁵為選自以下的二價基團：C₁-C₃₀亞烴基、C₃-C₈環亞烴基、C₆-C₃₀亞芳基、-(C₆-C₃₀亞芳基)-(C₁-C₃₀亞烴基)-、-(C₁-C₃₀亞烴基)-C(＝O)-、-(C₂-C₃₀烴氧基)-C(＝O)-、-(3-18元雜亞烴基)-C(＝O)-、-(C₃-C₈環亞烴基)-C(＝O)-、-(C₃-C₈環亞烴基)-(C₁-C₃₀亞烴基)-C(＝O)-、-(C₁-C₃₀亞烴基)(C₃-C₈環亞烴基)-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亞芳基)-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亞芳基)-(C₁-C₃₀亞烴基)-C(＝O)-、-(C₁-C₃₀亞烴基)-(C₆-C₃₀亞芳基)-C(＝O)-、-(C₁-C₃₀亞烴基)-O-C(＝O)-、-(C₃-C₈環亞烴基)-O-C(＝O)-、-(C₇-C₃₀亞芳基)-O-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亞芳基)-(C₁-C₃₀亞烴基)-O-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亞芳基)-(C₁-C₃₀亞烴基)-O-C(＝O)-、-C(＝O)OR²¹或-P(＝O)(R²²)₂；

R¹²為電子對，條件是如果R¹³為C₁-C₃₀烴基，則R¹²為電子對、N-氧化物或C₁-C₆烴基；

每個R¹⁰和R¹³獨立地選自氫、細胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、雜環基、C₁-C₃₀烴基、C₃-C₈環烴基；C₆-C₃₀芳基、C₇-C₃₀芳烴基、C₁-C₃₀烴基羰基、C₃-C₈環烴基羰基、C₃-C₈環烴基烴基羰基、C₆-C₃₀芳基羰基、C₇-C₃₀芳烴基羰基、C₁-C₃₀烴氧羰基、C₃-C₈環烴氧羰基、C₇-C₃₀芳氧基羰基、C₈-C₃₀芳烴氧羰基、-C(＝O)OR²¹、-C(＝O)NHR²¹或-P(＝O)(R²²)₂；

R¹⁵獨立地選自：細胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、雜環基、C₁-C₃₀烴基、C₃-C₈環烴基；C₆-C₃₀芳基、C₇-C₃₀芳烴基、C₁-C₃₀烴基羰基、C₃-C₈環烴基羰基、C₃-C₈環烴基烴基羰基、C₆-C₃₀芳基羰基、C₇-C₃₀芳烴基羰基、C₂-C₃₀烴氧羰基、C₃-C₈環烴氧羰基、C₇-C₃₀芳氧基羰基、C₈-C₃₀芳烴氧羰基、3-18元烴氧基烴基羰基、-SO₂R²¹、-C(＝O)OR²¹、-P(＝O)(OH)₂或-P(＝O)(R²²)₂；

R¹⁶為適于寡核苷酸的固相合成的固體支持基質；

R¹⁷為藥物、蛋白或毒素；

每個R²¹獨立地為C₁-C₃₀烴基或3-18元烴氧基烴基；

每個R²²獨立地為C₆-C₁₂芳氧基；

每個R²³獨立地為H或C₁-C₆烴基；或者任選地兩個R²³基團連接形成3-8元環；

R²⁴為C₁-C₆亞烴基；

Q獨立地選自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；

每個X獨立地選自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，條件是至少一個X不為X1；

其中

X1為N(CH₃)₂；

X2選自：

a)-O-亞烴基-CO₂H；

b)-O-亞烴基-CHN₄；

c)-N(R¹)-亞烴基-CO₂H；

d)-N(R¹)-亞烴基-CHN₄；

e)-L1-CO-亞烴基-CO₂H；

f)-L1-CO-亞烴基-CHN₄；

g)-L1-CO-亞烯基-CO₂H；

h)-L1-CO-亞烯基-CHN₄；

i)-L1-CO-亞芳基-CO₂H；

j)-L1-CO-亞芳基-CHN₄；

k)-L1-CONH-亞烴基-CO₂H；

l)-L1-CONH-亞烴基-CHN₄；

m)-L1-CONH-亞芳基-CO₂H；

n)-L1-CONH-亞芳基-CHN₄；

o)-L1-SO₂-亞烴基-CO₂H；

p)-L1-SO₂-亞烴基-CHN₄；

q)-L1-SO₂-亞芳基-CO₂H；

r)-L1-SO₂-亞芳基-CHN₄；

s)-L1-亞烴基-CO₂H；

t)-L1-亞烴基-CHN₄；

u)-L1-亞芳基-CO₂H；

v)-L1-亞芳基-CHN₄；和

w)保護形式的任何以上X2基團；

X3選自：

a)-L1-烴基；

b)-L1-雜環基；

c)-O-亞烴基-CNH-NH₂；

d)-N(R¹)-亞烴基-CNH-NH₂；

e)-L1-CNH-NH₂；

f)-L1-亞烴基-CNH-NH₂；

g)-L1-亞芳基-CNH-NH₂；

h)-L1-CO-亞烴基-CNH-NH₂；

i)-L1-CO-亞烯基-CNH-NH₂；

j)-L1-CO-亞芳基-CNH-NH₂；

k)-L1-CONH-亞烴基-CNH-NH₂；

l)-L1-CONH-亞芳基-CNH-NH₂；

m)-L1-SO₂-亞烴基-CNH-NH₂；

n)-L1-SO₂-亞芳基-CNH-NH₂；

o)-O-亞烴基-N(R¹)₂；

p)-N(R¹)-亞烴基-N(R¹)₂；

q)-L1-N(R¹)₂；

r)-L1-亞烴基-N(R¹)₂；

s)-L1-亞芳基-N(R¹)₂；

t)-L1-CO-亞烴基-N(R¹)₂；

u)-L1-CO-亞烯基-N(R¹)₂；

v)-L1-CO-亞芳基-N(R¹)₂；

w)-L1-CONH-亞烴基-N(R¹)₂；

x)-L1-CONH-亞芳基-N(R¹)₂；

y)-L1-SO₂-亞烴基-N(R¹)₂；

z)-O-亞烴基-N(R²)₃；

aa)-N(R¹)-亞烴基-N(R²)₃；

bb)-L1-N(R²)₃；

cc)-L1-亞烴基-N(R²)₃；

dd)-L1-亞芳基-N(R²)₃；

ee)-L1-CO-亞烴基-N(R²)₃；

ff)-L1-CO-亞烯基-N(R²)₃；

gg)-L1-CO-亞芳基-N(R²)₃；

hh)-L1-CONH-亞烴基-N(R²)₃；

ii)-L1-CONH-亞芳基-N(R²)₃；

jj)-L1-SO₂-亞烴基-N(R²)₃；

kk)-O-亞烴基-雜環基；

ll)-N(R¹)-亞烴基-雜環基；

mm)-L1-亞烴基-雜環基；

nn)-L1-亞芳基-雜環基；

oo)-L1-CO-亞烴基-雜環基；

pp)-L1-CO-亞烯基-雜環基；

qq)-L1-CO-亞芳基-雜環基；

rr)-L1-CONH-亞烴基-雜環基；

ss)-L1-CONH-亞芳基-雜環基；

tt)-L1-SO₂-亞烴基-雜環基；

uu)-O-亞烴基-N(O)(R²)₂；

vv)-N(R¹)-亞烴基-N(O)(R²)₂；

ww)-L1-N(O)(R²)₂；

xx)-L1-亞烴基-N(O)(R²)₂₃；

yy)-L1-亞芳基-N(O)(R²)₂；

zz)-L1-CO-亞烴基-N(O)(R²)₂；

aaa)-L1-CO-亞烯基-N(O)(R²)₂₃；

bbb)-L1-CO-亞芳基-N(O)(R²)₂；

ccc)-L1-CONH-亞烴基-N(O)(R²)₂；

ddd)-L1-CONH-亞芳基-N(O)(R²)₂；

eee)-L1-SO₂-亞烴基-N(O)(R²)₂；

fff)-O-亞烴基-NH-CNH-NH₂；

ggg)-N(R¹)-亞烴基-NH-CNH-NH₂；

hhh)-L1-NH-CNH-NH₂；

iii)-L1-亞烴基-NH-CNH-NH₂；

jjj)-L1-亞芳基-NH-CNH-NH₂；

kkk)-L1-CO-亞烴基-NH-CNH-NH₂；

lll)-L1-CO-亞烯基-NH-CNH-NH₂；

mmm)-L1-CO-亞芳基-NH-CNH-NH₂；

nnn)-L1-CONH-亞烴基-NH-CNH-NH₂；

ooo)-L1-CONH-亞芳基-NH-CNH-NH₂；

ppp)-L1-SO₂-亞烴基-NH-CNH-NH₂；

qqq)-L1-SO₂-亞芳基-NH-CNH-NH₂；和

rrr)保護形式的任何以上X3基團；

條件是如果X1存在為N(CH₃)₂，且X7存在為哌啶基，則X3不為

X4選自：

a)-O-亞烴基-芳基；

b)-N(R¹)-芳基；

c)-N(R¹)-亞烴基-芳基；

d)-L1-CO-亞烴基-芳基；

e)-L1-CO-亞烯基-芳基；

f)-L1-CO-亞芳基-芳基；

g)-L1-CONH-亞烴基-芳基；

h)-L1-CONH-亞芳基-芳基；

i)-L1-SO₂-亞烴基-芳基；

j)-L1-SO₂-亞芳基-芳基；

k)-L1-亞烴基-芳基；

l)-L1-亞芳基-芳基；

m)-N(R¹)-亞烴基-N(R¹)-芳基；

n)-N(R¹)-亞烴基-N(R¹)CO-芳基；

o)-N(R¹)-亞烴基-N(R¹)SO₂-芳基；

p)-N(R¹)-亞烴基-N(R¹)CH₂-芳基；

q)-L1-芳基；

r)-L1-CO-芳基；

s)-L1-SO₂-芳基；

t)-L1-亞烴基-P(芳基)₃；

u)-L1-CO-亞烴基-P(芳基)₃；

v)-L1-SO₂-亞烴基-P(芳基)₃；和

w)保護形式的任何以上X4基團；

X5選自：

a)-O-亞烴基-雜芳基；

b)-N(R¹)-亞烴基-雜芳基；

c)-L1-CO-亞烴基-雜芳基；

d)-L1-CO-亞烯基-雜芳基；

e)-L1-CO-亞芳基-雜芳基；

f)-L1-CONH-亞烴基-雜芳基；

g)-L1-CONH-亞芳基-雜芳基；

h)-L1-SO₂-亞烴基-雜芳基；

i)-L1-SO₂-亞芳基-雜芳基；

j)-L1-亞烴基-雜芳基；

k)-L1-亞芳基-雜芳基；

l)-N(R¹)-亞烴基-N(R¹)-雜芳基；

m)-N(R1)-亞烴基-N(R¹)CO-雜芳基；

n)-N(R1)-亞烴基-N(R¹)SO2-雜芳基；

o)-N(R1)-亞烴基-N(R¹)CH2-雜芳基；

p)-L1-雜芳基；和

q)保護形式的任何以上X5基團；

X6選自：

a)-O-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOH；

b)-O-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

c)-N(R¹)-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOH；

d)-N(R¹)-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

e)-N(R¹)-亞芳基-(OCH₂CH₂)_mOH；

f)-N(R¹)-亞芳基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

g)-L1-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOH；

h)-L1-CO-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOH；

i)-L1-CO-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

j)-L1-SO₂-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOH；

k)-L1-SO₂-亞烴基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

l)-L1-CO-亞芳基-(OCH₂CH₂)_mOH；

m)-L1-CO-亞芳基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

n)-L1-SO₂-亞芳基-(OCH₂CH₂)_mOH；

o)-L1-SO₂-亞芳基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

p)-L1-CO-(OCH₂CH₂)_mOH；

q)-L1-CO-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

r)-N(R¹)-(二苯并-18-冠-6)；

s)氮雜-冠醚；和

t)保護形式的任何以上X6基團；

X7選自：

a)-雜環基；

b)-N(R¹)(R³)

c)-L1-氫；

d)-L1-烴基；

e)-L1-CO-烴基；

f)-L1-CONH-烴基；

g)-L1-CON(烴基)-烴基；

h)-L1-SO₂-烴基；和

i)保護形式的任何以上X7基團；

條件是如果X1存在為N(CH₃)₂，且X3存在為則X7不為哌啶基；

X8選自：

a)-L1-CA；

b)-L1-dCA；

c)-L1-COCH₂(R⁴)；

d)-L1-COCH(R⁴)NHCO₂-烴基；

e)-OR⁵，其中R⁵和R¹⁰一起形成環；

f)保護形式的任何以上X8基團；

每個R¹獨立地為氫、烴基或細胞穿透肽；

每個R²獨立地為C₁-C₁₂烴基，或者任選地當兩個R²為C₁-C₁₂烴基時，兩個R²連接形成雜環；

每個R³獨立地為C₂-C₁₈烴基、烯基或炔基；

每個R⁴獨立地為氫、烴基、羥基烴基、巰基烴基或芳基烴基；

每個R⁵獨立地為C₁-C₁₂烴基；

每個R⁶獨立地為氫或C₁-C₁₂烴基；

L1選自：

其中

每個Q¹和Q²分別選自鍵、-O-或-N(R⁶)-；

每個E¹獨立地選自任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；

每個E²獨立地為任選取代的含氮的雜芳基；

每個L⁴和L⁵分別獨立地為鍵、任選取代的C₁-C₆烴基或任選取代的雜烴基；并且

m、p、q、s和t分別獨立地為1-4。