[發明專利]一種1,1-環己烷-二乙酸單酰胺的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 202010730773.0
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN113444011A
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 馮玉杰;葉四明;龐正偉;曹玉婷
• 申請（專利權）人: 江西同和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C231/14
• 分類號: C07C231/14;C07C231/10;C07C233/08;C07C227/04;C07C229/28
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李琰

本發明公開了一種1,1?環己烷?二乙酸單酰胺(CDMA)的制備方法，包括在非苯的非極性溶劑中，1,1?環己基二乙酸酐和1,1?環己烷?二乙酸單酰胺銨鹽進行酰胺化反應，得到1,1?環己烷?二乙酸單酰胺(CDMA)；或者，在非苯的非極性溶劑中，1,1?環己基二乙酸酐與氨加熱回流反應，得到3,3?環戊烷戊二酰亞胺；3,3?環戊烷戊二酰亞胺經堿水解開環得到1,1?環己烷?二乙酸單酰胺(CDMA)。其中，以1,1?環己基二乙酸為起始原料，在酸催化下脫水得到1,1?環己基二乙酸酐。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種1,1-環己烷-二乙酸單酰胺的制備方法及其在制備加巴噴丁中的應用。

背景技術

加巴噴丁(Gabapentin)，化學名為1-氨甲基-1-環己基乙酸，CAS：60142-96-3，于1993年首次在英國上市，1994年獲得美國FDA批準在美國上市，后來陸續在全世界50多個國家上市，用于癲癇病、多種神經痛的治療。

現代工業中合成加巴噴丁主要采用公開號CN104496833A(公布日2015年4月8日)的中國發明專利申請中披露的方法：即以結構式III的1,1-環己基二乙酸為起始物料，和幾乎等量的醋酸酐在加熱回流下反應，減壓蒸餾得到結構式II的1,1-環己基二乙酸酐，然后1,1-環己基二乙酸酐在苯溶劑中經氨水氨化得到結構式I的3,3-環戊烷戊二酰亞胺，再經酸水解得到1,1-環己烷-二乙酸單酰胺(CDMA)，最后經霍夫曼降解反應得到加巴噴丁。其中，1,1-環己烷-二乙酸單酰胺(CDMA)是合成加巴噴丁必經的一個關鍵中間體。

但上述方法存在的缺陷也很明顯：1、第一步脫水反應中醋酸酐作為反應原料，用量大，在減壓蒸餾后得到大量的廢乙酸，無法回收再利用，不利于環保和成本控制。2、第二步氨化反應中使用過量的氨水，反應產物不經分離直接用于下一步酸化開環反應，會產生大量的高濃度銨鹽廢水，難以處理，污染較大，不利于環保。3、1,1-環己基二乙酸酐氨化反應的溶劑為苯，毒性大，對操作人員的健康和環境不友好。

近年來，加巴噴丁市場銷售不斷上升，引人關注，制劑和活性原料的市場競爭也十分激烈，其中控制制造成本是在競爭中勝出的最重要因素之一。如前所述，現有技術中加巴噴丁制備過程中的瓶頸就在于高鹽廢水量大，造成COD(Chemical Oxygen Demand，化學需氧量)嚴重超標，處理成本高昂，導致制造成本難以降低。

因此，有必要開發一種經濟環保的加巴噴丁關鍵中間體1,1-環己烷-二乙酸單酰胺(CDMA)的制備方法，在此基礎上改進加巴噴丁的制備方法，使其更經濟、安全、環保。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種加巴噴丁關鍵中間體1,1-環己烷-二乙酸單酰胺(CDMA)的制備方法。該方法避免使用醋酸酐，產生的廢水少，產品收率高、質量優異；與現有技術相比具有顯著的成本優勢。

為實現上述技術效果，本發明采用如下的技術方案：

一種1,1-環己烷-二乙酸單酰胺(CDMA)的制備方法，包括在非苯的非極性溶劑中，結構式II的1,1-環己基二乙酸酐和結構式IV的1,1-環己烷-二乙酸單酰胺銨鹽進行酰胺化反應，得到1,1-環己烷-二乙酸單酰胺(CDMA)；

在上述CDMA的制備方法中，優選地，結構式II的1,1-環己基二乙酸酐和結構式Ⅳ的1,1-環己烷-二乙酸單酰胺銨鹽的摩爾配比為：1:1～1:5；優選為1:1～1:1.5。

還優選地，結構式II的1,1-環己基二乙酸酐和結構式Ⅳ的1,1-環己烷-二乙酸單酰胺銨鹽的反應溫度為30～100℃；更優選為60～90℃。

還優選地，所述結構式IV的1,1-環己烷-二乙酸單酰胺銨鹽通過如下方法制備：