[發(fā)明專利]二羥基烯酮齊墩果酸甲酯的制備及其抗病毒用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010728460.1
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN111888363A
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 巫秀美;莽朝永;王靜;曾菁;張旭強;彭芳;楊志斌;趙昱
• 申請（專利權(quán)）人: 大理大學(xué)
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P1/16;A61P31/20
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本發(fā)明涉及二羥基烯酮齊墩果酸甲酯的制備及其抗病毒用途。具體而言，本發(fā)明涉及式(1)化合物，即2α,3β?二羥基?11?羰基齊墩果烷?12?烯?28?羧酸甲酯，在制備治療乙肝病毒感染疾病藥物的用途。式(1)化合物具有顯著的抑制HepG2.2.15細胞分泌的HBsAg和HBeAg活性，在第8天時于100微克/毫升濃度下其抑制HBsAg和HBeAg分泌的強度分別為82.4％和65.5％，該濃度時其對HBV?DNA顯示出84.9％的抑制率，是α?干擾素的2.78倍，且高于陽性對照拉米呋啶。以上表明2α,3β?二羥基?11?羰基齊墩果烷?12?烯?28?羧酸甲酯或其可藥用鹽可預(yù)期用于制備治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類藥物的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及二羥基烯酮齊墩果酸甲酯的制備及其抗病毒用途。該化合物為具有2α,3β-二羥基-11-羰基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯結(jié)構(gòu)的五環(huán)三萜酸，其具有確切的抑制HepG2.2.15細胞分泌HBsAg和HBeAg的活性、并可顯著抑制HepG2.2.15細胞中HBV-DNA的復(fù)制，可預(yù)期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV-DNA復(fù)制，治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類創(chuàng)新型藥物的用途。

背景技術(shù)

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV，乙肝病毒)引起的傳染病，故又稱為病毒性乙肝。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，為部分環(huán)狀DNA病毒，其形狀為直徑42納米的球形顆粒，廣泛存在于肝臟、胰腺、淋巴細胞等組織中，并且不斷復(fù)制。HBV是奇特的病毒，在其它動物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內(nèi)才能得以復(fù)制。該病毒通過乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。本病在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內(nèi)傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多種方式，對人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達到35％以上。據(jù)有關(guān)資料，肝炎檢測陽性的患者已經(jīng)達到1.89億，而應(yīng)就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億。是當前危害人民健康最嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化，少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌。血液中的乙肝病毒比較容易清除，但是組織細胞中的乙肝病毒很難清除。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金標準。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現(xiàn)者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV-DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強。因此，抑制HBsAg的分泌和復(fù)制是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。北京地壇醫(yī)院吳淑云等報告：HBsAg清除和乙肝閉環(huán)共價DNA(cccDNA)存在一定相關(guān)性，清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究結(jié)果認為：對于慢性乙型肝炎(慢性乙肝，CHB)患者，如在肝硬化前有效清除HBsAg，則其肝硬化和肝細胞癌發(fā)生率將降低60倍。美國肝病研究協(xié)會(AASLD)、亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)和歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)的乙肝治療指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點判定標準之一。據(jù)2008年歐洲肝臟研究學(xué)會年會報道：聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者48周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3％、6％、8％和11％，而單獨用拉米夫定者對HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0％、0％、0％和3％。目前，國內(nèi)外雖已有HBsAg新藥進入臨床試驗，但在治療急、慢性乙肝的一線用藥中，未見靶點為清除HBsAg的特效藥物。