[發明專利]一種用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂質微球

在審

• 申請號: 202010726819.1
• 申請日: 2020-07-26
• 公開（公告）號: CN111920962A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 洪峰
• 申請（專利權）人: 湖北吉登豐生物技術有限公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂質微球，其特征在于：其制備方法如下：

稱取一定量DPPC、DPPA、司盤60和吐溫80、少量PBS混合研磨充分，PBS稀釋至250ml，超聲波分散儀作用30min，充入氮氣2min后密封體系；向體系內充入全氟丙烷氣體2min(流量1ml/s)，分散刀頭伸入液面下以不同速度和作用時問進行高剪切分散即得白色均勻乳液，分裝于4℃冰箱；24h后熒光顯微鏡下觀察采集圖像MasterSizer2000激光粒度分析儀檢測超聲微泡的粒徑及分布。

2.一種用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂質微球的穩定性試驗，其特征在于：將上述制備的全氟丙烷脂質微球分成3批，并參照《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則》進行，將3批全氟丙烷人血白蛋白微球注射液放置在28℃條件下分別于0、3、6、9、12、18、24和30個月取樣，按《全氟丙烷人血白蛋白微球注射液制造及檢定規程》有關項目進行檢測；利用庫爾特計數儀測定，要求微球濃度為(5.0～8.O)x10s個/ml，平均粒徑為3.0—4.5μm，直徑小于10Iμm的微球占95％以上；利用氣相色譜儀測定，要求微球全氟丙烷氣體含量應為0.13～0.33mg/ml按《中國藥典》三部(2005版)要求，采用高效液相色譜法測定IgG多聚體含量。

3.根據權利要求1所述的一種用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂質微球，關于其耐受性以及安全性研究如下：

1.麻醉狗在呼吸機通氣狀態下，接受彈丸式注射全氟丙烷人血白蛋白微球注射劑，劑量分別為：0.4ml/kg、0.8ml/kg、1.2ml/kg，氣體樣本濃度采用氣相色譜—質譜方法分析；

2.安全性和耐受性研究為單中心、經靜脈注射、劑量逐步增加的由30名健康受試者參與的試驗研究；劑量分別為0.005ml/kg，0.01ml/kg，0.02ml/kg，0.03ml/kg和0.04ml/kg，通過觀察單次靜脈注射前后受試者體征、血流動力學指標及生化指標以及不良反應事件與試驗藥物的相關程度來評價其安全性和耐受性；

3.結果：1.氣相色譜—質譜法測定氣體樣本濃度的方法回收率在低(5ppm)、中(50ppm)、高(200ppm)三個濃度下分別為：100.98±1.4％，102.63±2.29％和97.5±2.2％；日內精密度RSD％分別為：0.6％，1.67％和2.0％；日間精密度RSD％分別為0.86％，1.75％和2.3％；在1～400ppm范圍內，標準曲線為y＝51.13x+40.38R～2＝0.9999；2.以w工NNOL工N軟件的非房室模型處理濃度一時間數據，在0.4ml/kg，0.8ml/kg和1.2ml/kg劑量組，Cmax分別為2.837士0.25，3.06士0.29和13.64±2.99nmol/ml；Tmax分別為16.67士10.53，21.66土14.12和10士0.005；AUC分別為154，19士61.83，353.77士77.89和803.21士335.77nmol.see/ml；MRT分別為96.68士1.12，134.39士38.56和91.02士9.275；3.AUC與劑量的關系為y＝1162.sx-417.38(R，＝0.9499)；4.OFP總體回收率為119.49％士27.62％，與回收率100％比較，P)0.05；5.安全性和耐受性研究中，30名受試者給藥前后體格檢查未發現異常改變；6.30名受試者給藥后生命體征檢查中，血壓、心率、呼吸頻率和氧飽和度均未發現有臨床意義的改變；7.30名受試者給藥前后心電圖未發現異常改變；8.給藥前后血尿常規及生化指標均未發現有臨床意義的改變；9.30名受試者均未出現嚴重不適，僅2名受試者出現輕微頭痛，1名出現頭暈，但均可自行緩解，研究者判斷為輕度不良事件，與藥物因果關系判定為“無法確定”；10.隨訪期未發現任何不良反應；

4.結論：1.全氟丙烷人血白蛋白微球注射劑中包含的OFP氣體全部以原型由肺部消除，不在體內蓄積也不在體內代謝；2.采用GC-MS方法檢測OFP，具有準確、靈敏、精確的特點，能充分滿足實驗的需要；3.在受試劑量下，該藥是安全的且耐受性良好。