[發明專利]尼洛替尼中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010726256.6
• 申請日: 2020-07-25
• 公開（公告）號: CN113968801A
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發明（設計）人: 張國棟;湯傳飛
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司;南京海陵中藥制藥工藝技術研究有限公司
• 主分類號: C07C279/18
• 分類號: C07C279/18;C07C277/08;C07D401/14
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1.由下式(1)表示的化合物：

2.權利要求1所述化合物的晶體，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為10.0±0.2、10.1±0.2、17.4±0.2、17.9±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、27.0±0.2處有特征峰。

3.如權利要求2所述的晶體，其特征在于具有基本上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜。

4.一種權利要求1～3任一項所述的化合物的制備方法，其特征在于包括將式(1a)、單氰胺及濃鹽酸反應的步驟：

a)將式(1a)和單氰胺在有機溶劑A中溶解，加入濃鹽酸，升溫反應；

b)反應結束后，溫度控制在0℃～50℃下加入有機溶劑B析晶、過濾、干燥；

其中有機溶劑A選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、異戊醇中的一種或幾種，優選異丙醇、正丁醇或正戊醇；步驟b)有機溶劑B選自甲基叔丁基醚、環己烷、正己烷、石油醚、異丙醚、四氫呋喃中的一種或幾種，優選正己烷或甲基叔丁基醚。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟a)中式(1a)、單氰胺與濃鹽酸的摩爾比為1.0：1.1～3.0：0.8～2.0，優選1.0：1.5～2.5：1.0～1.5。

6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟a)中有機溶劑A與式(1a)體積重量比為2～5:1，單位為mL/g；步驟b)中有機溶劑B與式(1a)的體積重量比為2-15：1，優選8～10:1，單位為mL/g。

7.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟a)中反應溫度為40℃～100℃；步驟b)中反應溫度為0℃～30℃，優選0～10℃。

8.如權利要求4-7任一項所述的制備方法，其特征在于所得式(1)化合物的純度在85％以上，優選95％以上，更優選在99％以上。

9.一種尼洛替尼的制備方法，其特征在于由權利要求1-3任一項所述的式(1)化合物作為中間體，包含如下步驟：1)在堿的存在下，式(2)與式(1)反應得到式(3)化合物；2)式(3)與氯化試劑反應后，與式(4)反應得到尼洛替尼；

其中氯化試劑選自選自氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷。

10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于：

a)在堿的存在下，式(2)與式(1)反應，加入酸調節pH至3-4，0-20℃析晶得式(3)化合物；

b)式(3)溶于有機溶劑C，與氯化試劑反應，加入式(4)化合物，控溫不超過70℃，堿調節pH至9～11，得尼洛替尼；

其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉；所述酸選自鹽酸或冰乙酸；所述有機溶劑C選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。