[發(fā)明專利]AZD9291-沒食子酸鹽及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010725147.2
• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號: CN113968845A
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發(fā)明（設計）人: 王聚聚;翟立海;夏祥來;汪慧巖
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00;C07C65/03;C07C51/41;C07C51/43
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本發(fā)明涉及晶型藥物分子技術(shù)領域，具體提供了一種AZD9291?沒食子酸鹽及其制備方法和應用，本發(fā)明AZD9291?沒食子酸鹽，使用Cu?Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖在5.38±0.2°，8.39±0.2°，10.96±0.2°，13.91±0.2°，15.46±0.2°，17.32±0.2°，17.62±0.2°，24.42±0.2°處有特征峰，本發(fā)明提供的AZD9291?沒食子酸鹽的制備方法簡便，制備的鹽的晶型溶解度有顯著的提高，穩(wěn)定性好，適合作為藥物活性成分。

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及晶型藥物分子技術(shù)領域，特別涉及AZD9291晶型技術(shù)領域，具體指AZD9291沒食子酸鹽及其制備方法和應用。

背景技術(shù)

AZD9291(Osimertinib)，化學名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H

-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide。CAS號：1421373-65-0，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突變，使用靶向藥物可以獲得較好的生存受益。然而，這些藥物的療效一般是很短暫的，9-11月便會產(chǎn)生耐藥性，之所以出現(xiàn)這種情況是因為癌細胞能夠通過突變和改變生長方式來逃避EGFR或ALK抑制劑的治療活性。

阿斯利康公司(AstraZeneca)研發(fā)的ADZ9291是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，可用于激活型和抗性突變型EGFR，也就是說，對于晚期非小細胞肺癌患者，50％的抗EGFR治療獲得性耐藥性是由T790M突變引起的，ADZ9291可使這一挑戰(zhàn)性的突變無效。ADZ9291對已有表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。

專利CN103702990A公開了ADZ9291化合物結(jié)構(gòu)。該專利中還公開了此化合物及其甲磺酸鹽的多晶型，包括ADZ9291甲磺酸鹽晶型A、ADZ9291甲磺酸鹽晶型B。專利CN104961731A公開了ADZ9291磷酸鹽；專利CN106432231A公開了ADZ9291藥用鹽硫酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽和檸檬酸鹽；專利CN107915725A專利公開了其新的藥用鹽馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽和乳酸鹽。

原研公司采用AZD9291的甲磺酸鹽用于臨床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有選擇性的情況下不適合用于成藥。并且甲磺酸鹽存在引濕性高且高濕度易潮解的問題。因此，開發(fā)生物利用度高、毒性低且適合藥用的其他鹽十分必要。雖然現(xiàn)有文獻已經(jīng)公開了眾多的AZD9291晶型，但是對其晶型的系統(tǒng)研究還是有待完善。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種溶解度高，穩(wěn)定性好的AZD9291-沒食子酸鹽及其制備方法該藥用鹽利于成藥，使AZD9291更好的發(fā)揮藥效。

本發(fā)明具體技術(shù)內(nèi)容如下：

一種AZD9291-沒食子酸鹽，使用Cu-Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖在5.38±0.2°，8.39±0.2°，10.96±0.2°，13.91±0.2°，15.46±0.2°，17.32±0.2°，17.62±0.2°，24.42±0.2°處有特征峰。