[發(fā)明專利]基于圖表示學(xué)習(xí)的新冠病毒靶標(biāo)預(yù)測和藥物發(fā)現(xiàn)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010725014.5
• 申請(qǐng)日: 2020-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN111916145B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭紹亮;周德山;王小奇;徐志建;王力;李肯立;鐘武
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南大學(xué)
• 主分類號(hào): G16B15/30
• 分類號(hào): G16B15/30;G16B50/00;G06N3/04;G06N3/08
• 代理公司: 國防科技大學(xué)專利服務(wù)中心 43202
• 代理人: 王文惠

1.一種基于圖表示學(xué)習(xí)的新冠病毒靶標(biāo)預(yù)測和藥物發(fā)現(xiàn)方法，其特征在于，包括如下步驟：

第一步、準(zhǔn)備異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集：構(gòu)造包含藥物、靶標(biāo)、副作用、疾病之間的作用關(guān)系的異構(gòu)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，其中藥物-靶標(biāo)相互作用和藥物-藥物相互作用網(wǎng)絡(luò)基于DRUGBANK數(shù)據(jù)庫，靶標(biāo)-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)基于HPRD數(shù)據(jù)庫，藥物-疾病關(guān)聯(lián)和靶標(biāo)-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)基于CTD數(shù)據(jù)庫，藥物-副作用關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)基于SIDER數(shù)據(jù)庫；在構(gòu)造異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集的過程中，保留相互作用網(wǎng)絡(luò)中共同有的對(duì)象，將處理好的相互作用網(wǎng)絡(luò)視為一個(gè)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并作為模型的數(shù)據(jù)集；

第二步、對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分：

2.1.對(duì)數(shù)據(jù)集中的藥物-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)的所有陰性樣本進(jìn)行隨機(jī)抽樣，抽取數(shù)目為陽性數(shù)量的十倍，并把藥物-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)中抽樣出來的反例和所有陽性以及其他相互作用網(wǎng)絡(luò)所有正反例組成訓(xùn)練模型的數(shù)據(jù)集，其中，所述陰性樣本的節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間沒有相互作用關(guān)系，而陽性樣本則有；

2.2.將2.1中處理好的數(shù)據(jù)集分為10個(gè)大小相同且互斥的子集，并且每個(gè)子集通過隨機(jī)的分層采樣得到；然后每次把9個(gè)互斥的子集合當(dāng)成訓(xùn)練集合，并在這個(gè)訓(xùn)練集合中隨機(jī)抽取5％作為驗(yàn)證集，剩下的一個(gè)互斥子集作為測試集合，即通過十折交叉驗(yàn)證來訓(xùn)練和測試模型；

2.3.重復(fù)十折交叉驗(yàn)證10次；

第三步、構(gòu)造模型；

3.1.構(gòu)造3層堆疊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其中一、二層使用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整合劃分好的數(shù)據(jù)集中復(fù)雜的異構(gòu)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的鄰域信息，給定第l層節(jié)點(diǎn)自身嵌入和節(jié)點(diǎn)鄰居嵌入則下一層節(jié)點(diǎn)的特征表示如下：

其中表示關(guān)系r下節(jié)點(diǎn)i的鄰居集合，c_i，r表示節(jié)點(diǎn)i與其邊類型為r的鄰居們之間的邊值總和，s(e)表示節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j之間的邊值，W_r^(l)和W^(l)表示圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的權(quán)重，σ表示激活函數(shù)ReLU；

3.2.在第三層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是由圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和注意力機(jī)制組成，即經(jīng)過圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理得到不同關(guān)系類型的鄰域信息總和后，使用注意力機(jī)制反映不同關(guān)系類型的鄰域信息總和對(duì)節(jié)點(diǎn)嵌入的影響程度，其中所述的注意力機(jī)制表示如下：

其中，是節(jié)點(diǎn)i的關(guān)系類型為r的鄰域信息總和，它經(jīng)過相同權(quán)重w和偏置值b的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理得到s_i，r；進(jìn)一步，用softmax函數(shù)處理s_i，r得到每個(gè)關(guān)系類型的鄰域信息總和的注意力系數(shù)α_i，r；最后，將注意力系數(shù)α_i，r乘以原來的節(jié)點(diǎn)i的關(guān)系類型為r的鄰域信息總和得到加入了注意力機(jī)制后不同關(guān)系類型的領(lǐng)域信息總和基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，將處理后的領(lǐng)域信息總和乘以不同關(guān)系類型的數(shù)量，再加上節(jié)點(diǎn)上一層嵌入的映射，并經(jīng)過激活函數(shù)的處理后得到最終的節(jié)點(diǎn)嵌入；

3.3.經(jīng)過3.2處理得到了節(jié)點(diǎn)的最終嵌入后，使用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲亟ǖ姆椒◤?qiáng)制提取關(guān)系異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的特征表示，得到最終的重定位網(wǎng)絡(luò)，其中，網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲亟ǚ绞饺缦拢?/p>

其中G_r，H_r是特定邊緣類型r的投影矩陣，若邊緣類型r是對(duì)稱的，則G_r＝H_r；分別通過G_r，H_r對(duì)節(jié)點(diǎn)的特征表示E_u和E_v進(jìn)行邊緣特定投影，并且將兩個(gè)投影得到的向量進(jìn)行內(nèi)積，使這個(gè)內(nèi)積結(jié)果完成原始邊緣值s(e)重建其中，其中，投影矩陣初始化為高斯分布；

第四步、訓(xùn)練模型：將劃分好的數(shù)據(jù)集中的訓(xùn)練集輸入第三步構(gòu)造好的基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和注意力機(jī)制的藥物-靶標(biāo)關(guān)系預(yù)測模型；之后，使用Adam優(yōu)化器計(jì)算出更新的步長，并最小化重建誤差；進(jìn)行10次十折交叉驗(yàn)證，共訓(xùn)練100個(gè)模型，且使用最后一次訓(xùn)練的模型；

第五步、對(duì)新冠病毒進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測和藥物發(fā)現(xiàn)

5.1.選取某個(gè)抑制冠狀病毒的藥物，根據(jù)它在重定位網(wǎng)絡(luò)中和所有靶標(biāo)的關(guān)系作用強(qiáng)度來找出新型冠狀病毒靶標(biāo)，這些靶標(biāo)可能是在原網(wǎng)絡(luò)和對(duì)應(yīng)藥物已經(jīng)存在的相互作用關(guān)系的靶標(biāo)，也可能是原來和對(duì)應(yīng)藥物沒有相互作用關(guān)系的潛在的靶標(biāo)；

5.2.根據(jù)5.1中得到的這些靶標(biāo)在重定位網(wǎng)絡(luò)中和藥物的關(guān)系作用強(qiáng)度，篩選出抑制新型冠狀病毒的藥物；

5.3.通過濕實(shí)驗(yàn)確定了某個(gè)抑制新冠肺炎的藥物后，確定與它關(guān)聯(lián)的那個(gè)靶標(biāo)為新冠肺炎相關(guān)的靶標(biāo)。