[發(fā)明專利]一類四氫喹啉酮類衍生化合物及其用途

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• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN111732538A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張安元;俞墨涵
• 申請（專利權(quán)）人: 南京百鑫愉醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/38
• 分類號(hào): C07D215/38;A61K31/4704;A61P9/10
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本發(fā)明公開了一類四氫喹啉酮類衍生化合物及其藥物組合物和用途。本發(fā)明中的四氫喹啉酮類衍生物能夠顯著改善腦缺血再灌注模型大鼠的缺血癥狀，該類化合物在制備預(yù)防和治療腦卒中藥物中有著廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，提供一類四氫喹啉酮類化合物及其制備方法和藥物用途，該類化合物能發(fā)揮保護(hù)腦缺血損傷的治療作用。

背景技術(shù)

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它與5-HT、單胺和GABA等遞質(zhì)相互調(diào)節(jié)，控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的興奮與抑制。在細(xì)胞水平，谷氨酸影響神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性；在行為學(xué)層面上，它調(diào)控學(xué)習(xí)、記憶、情感和對外界壓力的反應(yīng)。谷氨酸系統(tǒng)過度激活可以引發(fā)驚厥、激越與神經(jīng)元損傷。

在神經(jīng)生理學(xué)中，谷氨酸是存在于神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，適量的谷氨酸對于正常大腦生理功能是有益的和必須的。但是，大量研究已經(jīng)證實(shí)過量谷氨酸的興奮性毒性，包括缺血性發(fā)作、癲癇、神經(jīng)退行性疾病。在脊髓損傷的患者腦脊液中，谷氨酸水平異常增高。表明谷氨酸與局部大腦缺血缺氧病理機(jī)制有關(guān)，大腦局部缺氧導(dǎo)致谷氨酸的累積，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞在缺血時(shí)的死亡。少突膠質(zhì)細(xì)胞通過激活谷氨酸受體，易受到谷氨酸中毒損傷。細(xì)胞外的谷氨酸蓄積和谷氨酸受體的過量激活是大腦缺血損傷的關(guān)鍵機(jī)制。

谷氨酸在突觸水平激活并結(jié)合一定數(shù)量的谷氨酸受體，控制快反應(yīng)離子通道和第二信使介導(dǎo)的行為。谷氨酸受體分為兩種：離子依賴性和代謝型受體，離子通道依賴性受體具有間接地調(diào)節(jié)谷氨酸毒性，而代謝型受體具有直接的調(diào)節(jié)毒性作用。其機(jī)制可能包括鈣離子依賴的酶途徑和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活。NMDA 和非 NMDA 受體是谷氨酸受體的亞型，過度激活這兩種受體可以造成神經(jīng)元的興奮性毒性損傷，而且 NMDA 受體激活是谷氨酸興奮性中毒的關(guān)鍵步驟。谷氨酸的損傷類型包括壞死和凋亡。持續(xù)刺激谷氨酸受體可以導(dǎo)致壞死和凋亡；低濃度的谷氨酸可以導(dǎo)致凋亡，而高濃度的谷氨酸可以導(dǎo)致壞死。

本發(fā)明的一類1-苯基-3-四氫喹啉酮-脲類化合物，對神經(jīng)元的興奮性損傷，能起到較好的神經(jīng)保護(hù)作用，在腦缺血損傷的治療領(lǐng)域具有非常廣闊的藥用前景。

發(fā)明內(nèi)容

解決的技術(shù)問題：本發(fā)明提供一類1-苯基-3-四氫喹啉酮-脲類化合物，該類化合物較顯著的特點(diǎn)是具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，可用于制備治療腦卒中的藥物。

技術(shù)方案：一類四氫喹啉酮類化合物，結(jié)構(gòu)符合通式（）

式Ⅰ

其中：R為C1-C6烷基，鹵素原子，羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、三鹵烷基、羧基、酰基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基。

優(yōu)選的：R為C1-C3烷基，鹵素原子，甲氧基，硝基。

更優(yōu)選的：R為鹵素原子。

更優(yōu)選的，所述化合物為：

有益效果：

此專利所述的一類四氫喹啉酮類化合物，該類化合物的特點(diǎn)是具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，可用于制備治療腦卒中的藥物。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可使本專業(yè)技術(shù)人員可全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。

化合物1：1- (2-氟苯基)-3-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲，如S1所示。

實(shí)施例1：化合物S1的合成

合成路線：

合成過程：