[發(fā)明專利]具潛在多靶點(diǎn)抗AD活性的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010724446.4
• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號: CN111995567B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝媛媛;蔣筱瑩;郭嘉楠;張雨佳
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;A61P25/16;A61P25/28;A61P39/06
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

1.一種式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽：

式(I)中，

R¹為CH₃；

R²、R³各自獨(dú)立為H；

R⁴、R⁵、R⁶各自獨(dú)立為H、OBn、

n₁＝1。

2.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將化合物1、保護(hù)試劑、堿性物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中，在25～90℃下反應(yīng)2～12h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到化合物2；

所述化合物1、保護(hù)試劑、堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1：1～6：1～5；

所述保護(hù)試劑為碘甲烷、芐溴或?qū)籽趸S氯；

所述堿性物質(zhì)為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺中的一種或兩者以上任意比例的混合物；

(2)將化合物2、二胺、堿性物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中，在40～100℃下反應(yīng)1～12h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到化合物3；

所述化合物2、二胺、堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1：1～5：0.5～2；

所述二胺為乙二胺；

所述堿性物質(zhì)為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺中的一種或兩種以上任意比例的混合物；

(3)將化合物4溶于有機(jī)溶劑中，然后加入二環(huán)己基碳二亞胺、2-巰基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶，在10～50℃下反應(yīng)6～24h，之后過濾反應(yīng)液，收集濾液；將化合物3溶于有機(jī)溶劑中，于10～50℃下滴加所收集的濾液，滴完后維持溫度反應(yīng)6～24h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到化合物5；

所述化合物4、二環(huán)己基碳二亞胺、2-巰基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶、化合物3的物質(zhì)的量之比為1：1～4：1～5：0.01～0.5：1～3；

(4)將化合物5溶于無水二氯甲烷中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、-78～0℃條件下，加入脫保護(hù)試劑，接著于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12～24h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物；

所述化合物5與脫保護(hù)試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～3；

所述脫保護(hù)試劑為三氯化硼或三溴化硼；

式2、3、5中，R為甲基、芐基或?qū)籽趸S基；

式1-5中，R¹-R⁶、n₁的定義與權(quán)利要求1式(I)中相同。

3.如權(quán)利要求2所述式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑。

4.如權(quán)利要求2所述式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑。

5.如權(quán)利要求2所述式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，用于溶解化合物4的有機(jī)溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑；用于溶解化合物3的有機(jī)溶劑的定義與用于溶解化合物4的有機(jī)溶劑相同。

6.如權(quán)利要求1所述式(I)所示的甲酰胺吡啶酮類鐵螯合劑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗阿爾茲海默癥、抗帕金森病或通過抑制單胺氧化酶、螯合金屬鐵離子、抗Aβ及抗氧化來治療的其它病癥的藥物中的應(yīng)用。