[發(fā)明專利]一種用于制備肟菌酯的中間體及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010720937.1
• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號: CN111807990B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡凡平;李新明;張彥斌;楊顯文;符雨
• 申請（專利權(quán)）人: 阜新孚隆寶醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C249/12
• 分類號: C07C249/12;C07C251/48;C07C251/70
• 代理公司: 北京悅和知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11714
• 代理人: 司麗春

本發(fā)明涉及一種用于制備肟菌酯的中間體及其合成方法，以2?肟?鄰甲基苯乙腈為原料，在堿水溶液中加熱水解，得到2?肟?鄰甲基苯乙酸或其單鈉鹽/單鉀鹽或雙鈉鹽/雙鉀鹽；在堿性條件下，與甲基化試劑反應(yīng)，得到(E)?2?(甲氧亞胺)?鄰甲基苯乙酸甲酯。本發(fā)明具有原料易得，產(chǎn)物為單一反式構(gòu)型，且操作簡便的特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及農(nóng)藥中間體的制備，具體涉及一種用于制備肟菌酯的中間體及其合成方法。

背景技術(shù)

肟菌酯(Trifloxystrbin，商品名Flint)化學(xué)名：(2Z)-2-甲氧基亞氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亞乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯：

肟菌酯是由先正達公司創(chuàng)制，并由德國拜耳公司開發(fā)的殺菌劑，具有高效、廣譜、保護、治療、鏟除、滲透、內(nèi)吸活性、耐雨水沖刷、持效期長等特性。。對幾乎所有真菌綱病害均有良好的活性。對作物安全，因其在土壤，水中可快速降解，故對環(huán)境安全。

現(xiàn)有技術(shù)公開了多種肟菌酯的合成工藝路線,適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線基本一致：均采用以下兩個片段II和III在堿性條件下的對接。雖然中間體的II的制備工藝較多,但是，最有競爭力的工藝路線，是中間體I的溴化。

現(xiàn)有技術(shù)報道了多種中間體I及II的制備工藝，但均存在不同的問題：要么原料價格昂貴，要么使用劇毒的氰化物，或反應(yīng)條件苛刻(如使用金屬試劑)或三廢嚴(yán)重(重氮化或者重金屬氧化)等。

李仁紅[河北科技大學(xué)碩士論文，2015]報道了一條原料易得的制備肟菌酯中間體I的工藝。他們以鄰甲基苯乙腈為原料，經(jīng)肟化、酸化、醚化、水解、酸化、酯化六步反應(yīng)，得到肟菌酯中間體I。雖然原料鄰甲基苯乙腈易得，但該制備路線較長，應(yīng)用于生產(chǎn)需要的設(shè)備和人工投入大；而且假設(shè)各步反應(yīng)定量進行，從1摩爾當(dāng)量鄰甲基苯乙腈出發(fā)制備1摩爾當(dāng)量肟菌酯中間體I至少需要6當(dāng)量以上的氫氧化鈉或氫氧化鉀強堿，對所得鹽類中間體中和又需要消耗至少等當(dāng)量的酸，這不僅導(dǎo)致采用該工藝制備肟菌酯中間體I產(chǎn)生大量三廢，而且原料消耗量大、生產(chǎn)成本高。進一步地，，采用該工藝制備得到的粗品肟菌酯中間體I即使經(jīng)過了減壓蒸餾和石油醚重結(jié)晶兩步純化操作得到所需(E)-2-(甲氧亞胺)-鄰甲基苯乙酸甲酯的純度也僅有93.77％，這種含量的中間體用于制備肟菌酯時，為得到滿足市場需求純度的肟菌酯產(chǎn)品，得到的肟菌酯粗品還需要進一步采用重結(jié)晶等純化操作進行純化，這導(dǎo)致最后制備肟菌酯收率不高的重要因素。其中每一步驟的收率分別為93％，85％，89％，77％。反應(yīng)過程如下：

CN108863845A公開了下述反應(yīng)過程，需要四步，實施例4總收率75％；該專利將甲酯化分兩次進行，存在反復(fù)調(diào)堿再調(diào)酸的過程，四步共計消耗5.4當(dāng)量的堿，以及4.4當(dāng)量的酸，三廢量多；每一步均需要用有機溶劑將產(chǎn)品從反應(yīng)體系中萃取出來，成本較高。

綜合現(xiàn)有的文獻報道，迄今還沒有一種同時符合操作簡單、安全可靠、三廢量少、成本低、高收率、高純度制備肟菌酯關(guān)鍵中間體I(即(E)-2-(甲氧亞胺)-鄰甲基苯乙酸甲酯)的工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中，本發(fā)明的目的在于提供一種(E)-2-(甲氧亞胺)-鄰甲基苯乙酸甲酯的關(guān)鍵中間體，以及利用該中間體合成(E)-2-(甲氧亞胺)-鄰甲基苯乙酸甲酯的方法。該工藝簡潔、生產(chǎn)安全、三廢量少、成本低、高收率、高純度適合工業(yè)化的制備。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種用于制備肟菌酯的中間體，如式I所示：

其中M1選自Na、K或H；

M2選自Na、K或H。