[發(fā)明專利]一種篩選小分子擬肽類抑制劑的方法及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010715274.4
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN111809246A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛輝;胡獻躍;劉振香
• 申請（專利權(quán)）人: 金華職業(yè)技術(shù)學院
• 主分類號: C40B30/04
• 分類號: C40B30/04;G16B20/30
• 代理公司: 金華大器專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33345
• 代理人: 童健

1.一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

(1)SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶體結(jié)構(gòu)的處理；

(2)確認藥物結(jié)合位點；

(3)化合物庫的選擇；

(4)化合物結(jié)構(gòu)處理；

(5)分子對接；

(6)分析結(jié)果。

2.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶體結(jié)構(gòu)的處理，具體包括如下步驟：

對蛋白晶體結(jié)構(gòu)進行修正化學鍵序，加氫，處理金屬離子，補齊缺失的原子與氨基酸殘基，刪除多余的分子等，然后在OPLS力場條件下對蛋白進行能量優(yōu)化，最終以此作為分子對接的受體。

3.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，確認藥物結(jié)合位點，具體包括如下步驟：

為偵測nsp12潛在的結(jié)合位點，使用FTmap(http://ftmap.bu.edu/login.php)在線平臺和Maestro中的site map板塊，顯示存在的主要結(jié)合位點。

4.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，化合物庫的選擇，具體包括如下步驟：

建立以細菌和真菌的代謝產(chǎn)物為主體的化合物庫,其中包含大量的肽樣化合物，借助計算機輔助藥物設(shè)計(Computer-aided drug design.CADD)方法，對RNA依耐性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑進行分子對接分析。

5.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，化合物結(jié)構(gòu)處理，具體包括如下步驟：

由npatla公司提供的肽類化合物小分子庫共計2.4萬個化合物，運用軟件中的“Ligprep”模塊對化合物分子進行優(yōu)化處理。

6.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，分子對接，具體包括如下步驟：

采用“Receptor Grid Generation”模塊，以潛在變構(gòu)位點為中心生成格點文件，以選定的結(jié)構(gòu)作為剛性受體，各配體分子作為柔性配體，進行半柔性對接，采用“LigandDocking”模塊進行高通量虛擬篩選，以docking score打分值作為初步篩選條件，再對打分靠前的化合物再次進行標準對接。

7.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，步驟(1)中用Maestro軟件的“pretein preparation wizard”對蛋白晶體結(jié)構(gòu)進行修正化學鍵序。

8.如權(quán)利要求1所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法，其中，步驟(3)中借助npatla公司提供的化合物庫建立以細菌和真菌的代謝產(chǎn)物為主體的化合物庫。

9.用如權(quán)利要求1-9所述的一種基于COVID-19RdRp變構(gòu)位點篩選小分子擬肽類抑制劑的方法獲得的抑制劑在制備冠狀病毒藥物中的應(yīng)用。