[發(fā)明專利]1-苯甲基靛紅衍生物及其合成方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010714705.5
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN111747883B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設計）人: 蔣玉仁;劉策;張承良;吳啟瑤;楊順
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種1?苯甲基靛紅衍生物及其合成方法和用途，屬藥物技術領域，涉及通式(I)，R₁，R₂，R₃為不同的取代基。本發(fā)明公開了這些化合物結構和合成方法及乙酰膽堿酯酶的抑制活性與組蛋白去乙?；?的抑制活性，可進一步開發(fā)成為治療阿爾茨海默癥的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬藥物技術領域，涉及一類1-苯甲基靛紅衍生物以及其合成方法和在醫(yī)學上的應用。

技術背景

阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，是老年期癡呆最常見的一種類型，其發(fā)病率隨年齡的增長而逐漸升高，已經(jīng)成為當前老年醫(yī)學面臨的最為嚴峻的醫(yī)學問題之一。針對單一靶點的AD治療效果不理想，這種疾病的藥物開發(fā)需要考慮多靶點治療方法。

2002年中國專利CN1309641 A公開了一類N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物，所發(fā)明化合物及其藥劑作為強效5-HT2A拮抗劑，適用于治療精神病、精神分裂癥、抑郁癥、帕金森病、阿爾茨海默病等。2015年專利CN 104529866A、CN 105367472A公開了吲哚衍生物、吲哚啉衍生物及其在醫(yī)學上的用途，所發(fā)明的化合物及其組合物對5-HT6有較好的親和能力，可以作為與5-HT6有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥或肥胖癥，特別是阿爾茨海默癥的治療藥物，2015年專利CN104774193A公開了一類吲哚酮類化合物其制備方法及醫(yī)藥用途，所發(fā)明的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽對蛋白激酶的活性具有調節(jié)作用，可以抑制多種蛋白酪氨酸激酶的活性，對多種腫瘤的增殖具有抑制作用。但上述專利都沒有公開對乙酰膽堿酯酶或組蛋白去乙?；?的抑制活性。

本發(fā)明公開了一類1-苯甲基靛紅衍生物以及其合成方法和用途。對乙酰膽堿酯酶及組蛋白去乙?；?具有良好的抑制劑活性，可進一步開發(fā)為治療阿爾茨海默癥的藥物。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一系列具有良好的乙酰膽堿酯酶及組蛋白去乙?；?抑制活性的1-苯甲基靛紅衍生物，具體是兩段式芳香結構的羥肟酸。

本發(fā)明的兩段式芳香結構的羥肟酸，具有通式(I)的結構。

R₁取代基可為各自獨立的H、F、Cl、Br、NO₂、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C₃H₇、C₆H₅、CH₂OH、CH₂NH₂、CHO、CN、CF₃、OCF₃、C₆H₄CN；

R₂、R₃分別為H或者CONHOH，且R₂和R₃不同時為一種基團。

式(I)中的各類基團可以用生物電子等排體或者同系列基團進行替換。

本發(fā)明的另一目的為提供上述具有兩段式1-苯基靛紅衍生物的制備方法。

本發(fā)明的1-苯基靛紅衍生物的制備方法，其特征是：4-取代苯胺為原料，經(jīng)與水合氯醛反應得到5-取代靛紅，再與鹵代烴反應(R₄、R₅分別且不同時為H或COOCH₃)，然后酯基與鹽酸羥胺反應生成羥肟酸，得到相應的化合物，采用的合成反應步驟如下：

本發(fā)明所涉及的化合物通過初步藥效學研究，結果顯示所述化合物具有良好的乙酰膽堿酯酶及組蛋白去乙?；?抑制活性，可進一步研制開發(fā)成為治療阿爾茨海默病的藥物。