[發(fā)明專利]OTUB1的抑制劑的新應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010714342.5
• 申請(qǐng)日: 2020-07-21
• 公開（公告）號(hào): CN111956804B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛新良;徐宇嘉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/351;A61K31/7048;A61K45/06;A61P7/00;A61P35/02;A61K31/704;A61K31/454
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 王秉麗

本發(fā)明涉及OTUB1的抑制劑的新應(yīng)用，主要涉及OTUB1的抑制劑在制備防治惡性血液病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明將OTUB1的抑制劑用于制備防治惡性血液病的藥物，特別是，選擇化合物南昌霉素或其類似物和/或強(qiáng)心苷類藥物作為OTUB1的抑制劑。經(jīng)驗(yàn)證，化合物南昌霉素或其類似物能夠抑制OTUB1/c?Maf通路和OTUB1/MDM2通路、強(qiáng)心苷類藥物能夠抑制OTUB1/c?Maf通路，從而抑制惡性血液病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，從而展示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種OTUB1的抑制劑的新應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性血液病包括急慢性粒細(xì)胞白血病、急慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，屬于致死率高的惡性腫瘤范疇。這些惡性腫瘤的治療依賴于放療、藥物以及骨髓移植等，雖然在過去20年間有不同的新藥面世并成功應(yīng)用于臨床，但是患者的長(zhǎng)期生存率仍然低下，患者的生活質(zhì)量仍然有待提高，因此尋找新的治療惡性血液病的藥物或靶點(diǎn)顯得非常急迫。

蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，細(xì)胞的生命活動(dòng)依賴于細(xì)胞內(nèi)不同蛋白質(zhì)的穩(wěn)定和精密協(xié)調(diào)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的功能或其豐度發(fā)生嚴(yán)重失調(diào)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性增殖和長(zhǎng)期存活。人體細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)的合成和降解在生命體中始終處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。人體蛋白質(zhì)合成的首先依賴于轉(zhuǎn)錄，即將DNA轉(zhuǎn)錄為編碼蛋白質(zhì)的RNA的過程，依賴于轉(zhuǎn)錄因子。這類轉(zhuǎn)錄因子能夠識(shí)別并特異性結(jié)合到靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄結(jié)束后，蛋白質(zhì)的合成進(jìn)入第二步即翻譯階段，以mRNA為模板，核糖體為裝配場(chǎng)所，tRNA為轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的載體合成蛋白質(zhì)。合成的前體蛋白往往是沒有功能的，需經(jīng)過翻譯后修飾形成成熟的具有功能的蛋白。

常見的翻譯后修飾包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、烷基化等等，其中泛素化不僅影響蛋白質(zhì)的功能，也是人體絕大多數(shù)蛋白發(fā)生降解的第一步，即泛素分子在一系列酶的傳遞下，標(biāo)記待降解的蛋白，在靶蛋白上形成多聚泛素鏈，使其被蛋白酶體識(shí)別后降解為多肽。在此過程中，可逆轉(zhuǎn)蛋白泛素化的一類酶——去泛素化酶，對(duì)于調(diào)控蛋白水平的穩(wěn)定，維持生理機(jī)能正常運(yùn)轉(zhuǎn)就顯得尤為重要，特別是與許多疾病的發(fā)生都與其有關(guān)，目前還未有報(bào)道將去泛素化酶OTUB1的抑制劑用于治療惡性血液病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是提供OTUB1的抑制劑的新應(yīng)用，主要是將其用于制備防治惡性血液病的藥物。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

OTUB1的抑制劑在制備防治惡性血液病的藥物中的應(yīng)用。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述OTUB1的抑制劑為南昌霉素或其類似物。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述OTUB1的抑制劑為強(qiáng)心苷類藥物。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述強(qiáng)心苷類藥物為毛花苷C。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述惡性血液病為多發(fā)性骨髓瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、骨髓增生綜合癥、或者骨髓增生異常綜合癥。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述白血病為急性髓細(xì)胞樣白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、或者慢性淋巴細(xì)胞白血病。

一種防治惡性血液病的聯(lián)合用藥組合物，所述聯(lián)合用藥組合物的活性成分包括抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)劑中的至少一種，以及OTUB1的抑制劑。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述OTUB1的抑制劑選自強(qiáng)心苷類藥物、以及南昌霉素或其類似物中的至少一種。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述抗腫瘤藥物為阿霉素。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述免疫調(diào)節(jié)劑為來那度胺。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述聯(lián)合用藥組合物的活性成分包括南昌霉素或其類似物，以及阿霉素；或者，所述聯(lián)合用藥組合物的活性成分包括南昌霉素或其類似物，以及那度胺。