[發明專利]用于制備無菌眼用水性丙酸氟替卡松A型納米晶體混懸液的方法

有效

• 申請號: 202010707466.0
• 申請日: 2020-07-21
• 公開（公告）號: CN111821261B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: J-M·布科夫斯基;A·納德卡爾尼;J·L·波伊爾;B·杜克斯羅瓦-查克羅恩;T·納夫拉蒂爾
• 申請（專利權）人: 尼科斯眼藥公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/56;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/38;A61P27/02;A61P29/00;B82Y5/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明涉及制備丙酸氟替卡松A型的納米晶體的無菌局部眼用水性納米混懸液的改進方法。該無菌局部眼用納米混懸液可用于治療眼部炎性病癥諸如眼瞼炎、后眼瞼炎、瞼板腺功能不良和干眼，通過將所述納米混懸液局部施用于眼瞼、睫毛和瞼緣來進行。

技術領域

本發明涉及制備包含在水性載體中的丙酸氟替卡松A型的納米晶體的無菌局部眼用納米混懸液的方法。該方法便利地適合于大規模生產的制備，并產生具有穩定的粒徑分布的無菌均質水性納米混懸液。

包含丙酸氟替卡松A型納米晶體的無菌局部眼用水性納米混懸液通過將該納米混懸液(或納米晶體混懸液)局部施用于眼瞼(例如上下眼瞼)、睫毛和瞼緣而用于治療眼部炎性疾病或眼部炎性病癥。

背景技術

丙酸氟替卡松A型的納米晶體為具有基本垂直于限定納米板厚度的表面的[001]晶軸的納米板(nanoplates)。通過WO 2013/16964中公開的抗溶劑超聲結晶(sonocrystallization)方法，由商購丙酸氟替卡松多晶型物1制備丙酸氟替卡松A型納米晶體。

WO 2013/169647公開了丙酸氟替卡松的形態(morphic)形式(A型)的納米晶體的制備、它們的純化、以及包含所述納米晶體的水性混懸液的制備。

簡言之，根據WO 2013/169647公開的連續超聲流通式放大方法(實施例11和圖38)，在超聲處理下使用抗溶劑結晶，然后對納米混懸液進行加溫熟煉，制備了丙酸氟替卡松的納米晶體；通過連續流動離心法純化生成的納米晶體，將納米混懸液的載體離心分離出來，將沉淀重新分散在洗滌溶液中，再次離心分散液。將該洗滌操作重復幾次以達到期望的純化水平。然后將沉淀分散到最終制劑組合物中以獲得所需劑量規格的終產品。然而，WO2013/169647沒有報告與納米混懸液的無菌測試相關的任何數據。

申請人已經發現，WO 2013/169647公開的連續超聲流通方法能夠制備大量的丙酸氟替卡松A型納米晶體，但是不適合于大規模制備無菌眼用水性納米混懸液，因為將純化的納米晶體(小丸)分散入最終的水性載體中(參見圖38)無法生產出具有無菌性要求的終產品，所述無菌性要求必須滿足眼部遞送的藥物制劑的要求。此外，發現在大規模制備納米混懸液的過程中，在將純化的納米晶體與最終的水性載體混合的期間，納米晶體傾向于形成難以解聚的聚集物，因此難以得到均勻的納米混懸液。此外，即使當臨時得到一些有效的解聚和均相的納米混懸液，這些納米混懸液也顯示出一定的重新聚集并且不穩定的傾向。

正如眾所周知的，由于納米粒子具有的高表面能，其導致在納米混懸液的制備和儲存過程中會形成聚集物，因此它們具有很高的聚集傾向。

納米粒子的聚集不僅是混懸液制造過程中的關鍵方面；聚集還會導致各種問題，例如給藥劑量不一致和患者無依從性。特別是對于預期應用于眼瞼、睫毛和瞼緣的納米混懸液，聚集可能會影響患者的耐受性和潛在的安全性。

確保藥物納米混懸液適當的物理穩定性的幾種策略是眾所周知的。

例如，通常使用穩定劑，然而，為某種藥物選擇適合的穩定劑可能具有挑戰性。

US 2018/0117064公開了包含糖皮質激素化合物的納米顆粒和分散穩定劑的水混懸液的制備方法。US 2018/0117064公開了穩定劑的主要功能在于充分潤濕藥物顆粒，以防止納米混懸液的奧氏催熟法和聚集，并通過提供星型(asteric)或離子屏障形成物理上穩定的制劑。納米混懸液中使用的穩定劑的典型例子是纖維素、泊洛沙姆、聚山梨酯、卵磷脂、聚油酸酯和聚維酮。

WO 2010/141834公開了丙酸氟替卡松的局部眼用制劑，用于治療變應性結膜炎和/或變應性鼻結膜炎。WO 2010/141834公開了多種制劑，包括具有粒徑不大于30μm的混懸液；載體的實例包含磷酸鹽緩沖劑、丙二醇、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、乙二胺四乙酸二鈉和苯扎氯銨(第14頁，第7-15行)。