[發明專利]雙季銨化殼聚糖衍生物及其合成方法、包含其的復合海綿生物敷料與應用

有效

• 申請號: 202010699305.1
• 申請日: 2020-07-20
• 公開（公告）號: CN111690078B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 王偉偉;劉文帥;黃平升;宋會娟;孔德領
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61L26/00;A61L24/08;A61L24/10;A61L24/00
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 王敏

本發明公開了一種雙季銨化殼聚糖衍生物及其合成方法、包含其的復合海綿生物敷料與應用，屬于生物醫用材料領域。本發明既提供一種具有良好水溶性和抗菌活性的雙季銨化殼聚糖衍生物又提供一種工藝簡單、成本低及綜合性能好的聚丙烯酸鈉/膠原蛋白/雙季銨化殼聚糖復合海綿生物敷料；其中膠原蛋白、雙季銨化殼聚糖和聚丙烯酸鈉的重量百分比為：膠原蛋白10～80％、雙季銨化殼聚糖10～80％、聚丙烯酸鈉10～80％。本發明公開制備的復合海綿能夠提高復合海綿的抗菌性，增強復合海綿的吸液能力與止血效果；且安全無毒，抗菌性好，吸水率和保水率高，具有良好的生物相容性，有利于傷口創面的修復，易于大量生產，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一種雙季銨化殼聚糖衍生物及其合成方法、包含其的復合海綿生物敷料與應用。

背景技術

隨著健康中國2030戰略的實施，國家大健康產業引導的經濟轉型，人們越來越關注有關健康方面的問題。由創傷引起的相關醫學問題日益成為臨床研究的熱點。出血和感染是創傷引起的主要癥狀，其中，細菌感染導致的傷口難以愈合是重大的臨床問題。抗生素的濫用導致的細菌耐藥性給感染的治療帶來了極大的困難。隨著材料學和工程技術的飛速發展，許多新型醫用抗菌敷料應運而生，通過物理或化學的方法賦予生物醫用材料一定的抗菌性，從而減少細菌的傳播，最終減少細菌感染相關疾病的發生。

殼聚糖(chitosan，CS)是甲殼素N-脫乙酰基產物，也是天然存在的唯一堿性多糖，其水溶性較差。但是受其溶解性能差的限制，在應用上受到很大限制，因此對殼聚糖進行化學結構修飾，改善理化性質。季銨化修飾的殼聚糖不僅繼承了殼聚糖良好的生物相容性、低毒性、可降解等優點，而且還賦予其新的性能，如良好的水溶性、更強的靜電吸附性和抑菌性能，使其在醫藥等領域具有更廣泛的應用。目前，殼聚糖的季銨化改性主要是在-NH₂上進行，而在-OH和-NH₂上同時季銨化改性鮮有報道。引入雙季銨鹽，不僅增強殼聚糖水溶性，還能夠提高物質的抗菌活性。目前制備雙季銨鹽的方法是，首先采用環氧基季銨鹽與殼聚糖反應得到-NH₂季銨化殼聚糖，然后再在-OH上經過多步反應引入吡啶季銨鹽，得到雙季銨鹽殼聚糖；但是環氧基季銨鹽的理化性質不穩定，極易吸濕潮解、水解而失活，因此必須現制現用，從而導致其應用受到一定限制，并且需要經過多次反應才能得到雙季銨鹽殼聚糖，步驟繁瑣。

膠原蛋白是細胞外基質的主要結構成分，具有很好的生物相容性、低抗原性、高降解性、良好的止血性能和促進細胞生長和遷移等優良性能。殼聚糖與膠原蛋白材料因具有上述優異特點，特別適合作為創面的護理或治療材料，在醫藥行業中應用廣泛。現已經開發成止血材料敷料、止血海綿(殼聚糖-類人膠原蛋白海綿)等。然而，由一種材料制備的海綿，性能較為單一，不能滿足目前的臨床需要。比如，殼聚糖凍干海綿狀材料性能呈片層狀結構，雖有一定的機械強度但其柔韌性較差，及因其親水性與抗菌活性差而限制其廣泛應用。雖然膠原蛋白海綿具有疏松多孔的纖維網狀結構，將膠原蛋白與殼聚糖混合制備凍干海綿可以在一定程度上提高力學強度和柔韌性；但是，海綿的吸液能力仍有待提高。

因此，開發一種安全無毒、抗菌性好，吸水率和保水率高且利于傷口創面修復的聚丙烯酸鈉/膠原蛋白/雙季銨化殼聚糖復合海綿生物敷料成為了本領域技術人員亟需解決的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明的第一個目的是針對現有技術中存在的問題，提供一種具有良好水溶性和抗菌活性的雙季銨化殼聚糖衍生物。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種雙季銨化殼聚糖衍生物，所述雙季銨化殼聚糖衍生物為N,O-二(N-甲基-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫代烷基)-N-羥乙基-N-乙基溴化銨)-殼聚糖，即QAS-CS，結構式為：

本發明第二個目的在于提供一種如上所述的雙季銨化殼聚糖衍生物的合成方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：