[發明專利]一種氨基甲酸酯類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010694138.1
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111825620B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 沈國民;曹青;高蒙;高穩穩;王俊琪;王麟;李三強
• 申請（專利權）人: 河南科技大學
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;A61P7/02
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 胡云飛

本發明屬于氨基甲酸酯類化合物的合成技術領域，具體涉及一種氨基甲酸酯類衍生物及其制備方法與應用。作為一種新的化合物，其結構式為：該物質對維生素K依賴性γ?谷氨酰羧化酶的活性具有較好的抑制作用。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種氨基甲酸酯類衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

維生素K在血液正常凝固中發揮重要作用，其主要通過調節一些凝血因子的翻譯參與凝血，維生素K在體內循環的關鍵酶之一是VKGC(維生素K依賴性γ-谷氨酰羧化酶)，其是抗凝血藥物的重要靶點，研究對VKGC的活性具有抑制作用的物質為對開發抗凝血藥物具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種氨基甲酸酯類衍生物，其對維生素K依賴性γ-谷氨酰羧化酶具有較好的抑制作用。

本發明的第二個目的是提供一種氨基甲酸酯類衍生物的制備方法，以獲得對維生素K依賴性γ-谷氨酰羧化酶具有較好的抑制作用的新的化合物。

本發明的第三個目的是提供上述氨基甲酸酯類衍生物作為抗凝血藥物的應用。

為實現上述目的，本發明提供的氨基甲酸酯類衍生物的結構式如下：

本發明提供的上述新的化合物，系統命名為2-(1-惡苯酞菁-2(1H)-基)乙基(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯，記為WL-1-89-B，對維生素K依賴性γ-谷氨酰羧化酶的活性具有較好的抑制作用，在293TRex-F9-Met細胞中，其抑制VKGC活性的IC₅₀值為0.6948±0.286μM，在DKO細胞中，其抑制VKGC活性的IC₅₀值為0.6948±0.286μM。

本發明的氨基甲酸酯類衍生物的制備方法的具體技術方案為：

一種氨基甲酸酯類衍生物的制備方法，包括以下步驟：將式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物進行Lossen重排得到氨基甲酸酯類衍生物；所述式Ⅰ、式Ⅱ化合物的結構如下：

可以理解的是，式Ⅰ化合物重排后再與式Ⅱ化合物通過Lossen重排得到氨基甲酸酯類衍生物。

為加快反應的進行，所述反應添加活化試劑。

優選的，所述活化試劑為N,N’-羰基二咪唑。

為使反應進行完全，所述式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物的摩爾比為2:9-4:9。

進一步的，所述反應的溫度為55-65℃。

式Ⅰ化合物可選擇市售產品，也可以由4-苯氧基苯甲酸與羥胺試劑進行羥肟化反應所得。

進一步的，4-苯氧基苯甲酸與羥胺試劑的摩爾比為5:9-7:9以使反應進行完全。可以理解的是，羥胺試劑為可以提供羥胺結構的物質，優選的，羥胺試劑為鹽酸羥胺。

優選的，所述羥肟化反應的溫度為55-65℃。

式Ⅱ化合物可以選擇市售產品，也可以由鄰羧基苯甲醛與羥基乙基肼在120-130℃下反應制得。

進一步的，為使反應進行完全，鄰羧基苯甲醛與羥基乙基肼的摩爾比為10:10-10:9。

本發明提供的上述氨基甲酸酯類衍生物在制備抗凝血藥物中的應用。

附圖說明

圖1為本發明實施例2中式Ⅰ化合物的¹H NMR譜圖；

圖2為本發明實施例2中式Ⅰ化合物的¹³C NMR譜圖；

圖3為本發明實施例2中式Ⅱ化合物的¹H NMR譜圖；