[發明專利]一種多替諾德的制備方法

在審

• 申請號: 202010693795.4
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111793039A
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/62
• 分類號: C07D277/62
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種多替諾德(Dotinurad)的制備方法，以2?氨基苯硫醇為起始原料，依次進行縮合、環合和氧化等反應，制得目標產物多替諾德。該制備過程原料易得、快捷方便、經濟環保，適于大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種可用于治療部分高尿酸血癥和痛風的藥物多替諾德的制備方法。

背景技術

多替諾德(Dotinurad)是由日本富士山藥品(Fuji Yakuhin)、持田制藥(Mochida)聯合開發用于治療部分高尿酸血癥和痛風的口服片劑。Dotinurad于2020年1月23日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市，商品名為URECE。該藥是一種尿酸鹽重吸收抑制劑，可以靶向抑制尿酸鹽重吸收轉運子(URAT1)活性。通過選擇性抑制腎臟中尿酸重吸收的轉運蛋白(URAT1)，抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。因該藥物尚未在我國正式上市，不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“多替諾德”。

多替諾德的化學名為：(3,5-二氯-4-羥基苯基)(1,1-二氧化物-3(2H)-苯并噻唑基)甲酮。

國際專利WO2011040449報道了多替諾德的合成路線和制備方法。其基本合成思路是通過2-氨基苯硫醇與甲醛縮合制得苯并噻唑，苯并噻唑再與羥基保護的側鏈苯甲酰氯發生酰胺化反應制得羥基保護的苯并噻唑苯甲酰胺中間體。該中間體通過硫醚的氧化和羥基脫保護可制得目標化合物多替諾德。

分析已公開的多替諾德的制備方法，存在原料較難獲得和反應步驟偏多等不足，從而導致產品質量和總收率下降。尋求更加簡潔方便、選擇性強及成本可控的工藝路線，對于該原料藥的經濟技術發展至關重要。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種改進的多替諾德(Dotinurad，I)的制備方法，該制備方法通過改變縮合反應方式以及縮合和環合的反應次序，簡化了保護和脫保護過程，有利于該藥品的質量提升和工業化生產，并能促進該原料藥的經濟技術發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種多替諾德(I)的制備方法，

該制備方法包括如下步驟：3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(II)和2-氨基苯硫醇(III)在縮合劑和堿促進劑作用下發生縮合反應制得N-(3,5-二氯-4-羥基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)，N-(3,5-二氯-4-羥基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)與多聚甲醛發生環合反應制得(3,5-二氯-4-羥基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)，(3,5-二氯-4-羥基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)在氧化劑作用下發生氧化反應制得多替諾德(I)。

此外，本發明還提供如下附屬技術方案：

所述縮合反應投料比為3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(II)(1當量)、2-氨基苯硫醇(III)(1～1.5當量)、縮合劑(1～2當量)和堿促進劑(1～2當量)，優選3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(II)(1當量)、2-氨基苯硫醇(III)(1.1當量)、縮合劑(1.5當量)和堿促進劑(1.5當量)。