[發(fā)明專利]通過孔改性的介孔二氧化硅納米顆粒進行的藥物遞送

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010693189.2
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN112239209A
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發(fā)明（設計）人: 詹維康;牟中原;吳政勛;吳思翰;陳奕平;張榮麟
• 申請（專利權）人: 奈力生醫(yī)股份有限公司;詹維康
• 主分類號: C01B33/12
• 分類號: C01B33/12;B82Y40/00;B82Y5/00;A61K9/14;A61K47/04
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 范海云

本公開涉及在(擴展的)中孔的表面上具有改性的介孔二氧化硅納米顆粒，其可以進一步在所述(擴展的)中孔中孔中負載有一或多種類型的生物活性成分，所述介孔二氧化硅納米顆粒的制作方法及其應用。

技術領域

本公開涉及在(擴展的)中孔的表面上具有改性的介孔二氧化硅納米顆粒，其可以進一步在所述(擴展的)中孔中孔中負載有一或多種類型的生物活性成分，所述介孔二氧化硅納米顆粒的制作方法及其應用。

背景技術

聯(lián)合藥物療法最廣泛地用于治療最可怕的疾病，例如癌癥和傳染病。使用藥物組合的主要目的是實現(xiàn)協(xié)同治療效果、減少劑量和副作用，并使耐藥性的誘導最小化。因此，向患者共同給予兩或更多種藥物通常顯示出比單獨每種藥物治療更大的治療功效。在癌癥治療中，聯(lián)合療法似乎是克服耐藥性和增強治療結果的標準臨床實踐。具有不同作用機制(靶向不同的細胞周期檢查點、基因或癌癥代謝途徑)的兩(或更多)種藥物的協(xié)同作用提高了消除癌癥的機會。然而，當開發(fā)聯(lián)合藥物療法時，藥物的不同物理化學和藥代動力學性質導致許多挑戰(zhàn)；與聯(lián)合藥物療法的開發(fā)相關的主要問題是：(1)鑒定合適的藥物組合和藥物比例，(2)體外研究與體內行為的相關性，和(3)藥物是否可以以有效劑量和比例到達同一腫瘤細胞(藥物的藥代動力學)。納米顆粒多藥共同遞送提供了解決聯(lián)合藥物療法中的這些挑戰(zhàn)的潛在途徑。

與游離藥物的組合相比，納米顆粒制劑為多藥共同遞送提供了若干優(yōu)點，例如：(1) 納米顆粒可以同時遞送疏水性和親水性藥物，并且在單個納米顆粒中保持優(yōu)化的協(xié)同藥物比例，(2)納米顆粒可以延長循環(huán)時間并增強藥物的腫瘤靶向能力，以及(3)藥物包封的納米顆粒可以同時將多藥遞送到靶細胞中，這將使藥物之間的藥代動力學差異正常化。介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)由于其獨特的物理/化學性質(例如：大孔體積、化學/熱穩(wěn)定性、高負載能力、可調的表面性能和優(yōu)異的生物相容性)而被認為具有作為藥物遞送系統(tǒng)的巨大潛力。MSN的外表面或孔表面可以容易地用各種官能團單獨改性。然而，疏水性和親水性藥物在同一顆粒中的包封通常影響顆粒在溶液中的單分散，并且因此這種遞送系統(tǒng)仍然存在挑戰(zhàn)并且需要改進。在本發(fā)明中，具有擴展孔徑(任選)和通過特定官能團和比率進行的孔表面改性的小尺寸MSN(100nm)可以將兩種藥物(在一個實施例中，一種是疏水性的，另一種是親水性的)包封在同一顆粒中，并且在抗多藥耐藥性癌細胞中顯示協(xié)同治療效果。通過本發(fā)明提及的顆粒進行多藥共同遞送還可用于治療不同疾病，例如：癌癥、多藥耐藥性癌癥、腦癌、轉移性腦癌和中樞神經系統(tǒng)疾病。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了在中孔表面上具有改性的介孔二氧化硅納米顆粒。介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)具有小于50nm的孔徑，并且當孔徑大于3nm(即，孔被“擴展”)時可以被稱為“exMSN”。

本發(fā)明還提供了在(擴展的)中孔中孔中負載有一或多種類型的生物活性成分的孔改性的MSN和exMSN。本申請還提供了用于在負載或不負載生物活性成分的情況下生產孔改性的MSN和exMSN的方法。

一方面，本公開提供了介孔二氧化硅納米顆粒，其中孔表面被官能團改性以穩(wěn)定地將一或多種類型的生物活性成分捕獲或包封在孔表面上。

在一個實施例中，介孔二氧化硅納米顆粒的孔徑小于50nm。

在一個實施例中，官能團是疏水性的或親水性的或兩者。

在一個實施例中，中孔二氧化硅納米顆粒的孔表面被具有末端烴基部分的官能團改性。在一個實施例中，末端烴基部分包含末端芳香族部分、末端(環(huán))脂族部分或其組合。

在一些實施例中，末端芳香族部分被低級烷基或鹵素取代。在進一步的實施例中，末端芳香族部分衍生自三甲氧基苯基硅烷(TMPS)。在一些實施例中，末端(環(huán))脂族部分包含(環(huán))烷基、(環(huán))烯基或其組合，其可以任選地被低級烷基或鹵素取代。

在一些實施例中，生物活性成分是親水性的、疏水性的或兩親的。