[發明專利]一種藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 202010693107.4
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111759853B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 范代娣;殷詩玉;段志廣;馬曉軒
• 申請（專利權）人: 陜西巨子生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/7032;A61K31/575;A61K31/36;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京唐頌永信知識產權代理有限公司 11755
• 代理人: 劉偉

本申請公開一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：人參皂苷單體和雙環醇。所述藥物組合物對肝癌的化學預防和治療具有顯著療效，相比于與單獨使用人參皂苷單體或單獨使用雙環醇，具有顯著的協同和增效作用。本申請還公開人參皂苷單體和雙環醇在制備預防和/或治療腫瘤的藥物組合物中的用途，以及人參皂苷單體在促進預防和/或治療腫瘤的藥物組合物的作用中的用途。

技術領域

本申請屬于醫藥技術領域，具體地，本申請涉及一種藥物組合物及其用途。

背景技術

原發性肝癌，是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心預計2015年中國肝癌發病人數46.6萬，肝癌死亡人數42.2萬，肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。

早期肝癌病人一般無明顯癥狀，多數患者就診時已經為中期、晚期肝癌，而未經治療的原發性肝癌確診后平均生存時間少于4個月。當前，肝癌最好的治療方法為手術切除和肝移植。然而，在肝移植的情況下，很難找到捐贈者；在手術切除的情況下，可以進行手術的患者在全部患者僅占20％，因此不適合用作所有肝癌患者的治療方法，而且，進展期肝癌在手術切除或原位肝移植術后復發率都較高。

其他治療方法有全身抗癌療法、肝動脈化學注射療法、肝動脈化療栓塞和放射療法等，但這些治療方法在殺死肝癌細胞的同時，同時還會殺死正常細胞，具有致命的副作用。此外，據報道，作為代表性肝癌靶向藥物索拉非尼具有在長期服用時胰腺縮小和耐藥問題等副作用。多藥耐藥性(MDR)是腫瘤治療的一大障礙，其機制較為復雜。研究發現，腫瘤細胞幾乎對所有的單獨藥物都存在不同程度的耐藥性，但多個藥物的聯合用藥能夠同時作用于癌細胞的多個靶位點或信號途徑，可有效的克服單藥耐藥性的缺點，為腫瘤的預防和/或治療提供了新的方法和希望，也將成為了腫瘤預防和/或治療的未來趨勢。

人參皂苷單體是人參、西洋參、三七等中藥材主要的活性成分，從人參中分離得到的人參皂苷單體有30余種，其抗腫瘤活性、增強免疫力活性、降血糖以及提高記憶力等作用正成為開發的熱點。人參皂苷CK是天然的二醇型人參皂苷單體在人腸道內的代謝產物，是人參在體內發揮藥理活性的實體。人參皂苷CK用于治療類風濕性關節炎，目前已進入臨床試驗階段。抗腫瘤相關研究表明，人參皂苷CK能夠明顯抑制結腸癌HCT-116細胞，SW-480細胞和HT-29細胞的體外增殖，以及肝癌MHCC97-H細胞的增殖和侵襲，并能夠抑制小鼠體內結腸癌和肝癌等腫瘤的生長和肝轉移；人參皂苷CK和PI3K/Akt信號通路有關，促進乳腺癌細胞MCF-7的凋亡；人參皂苷CK上調HCT-116細胞中p53/p21,FoxO3a-p27/p15和Smad3的表達，下調cdc25A，CDK4/6和cyclinD1/3的表達，誘導HCT-116細胞的凋亡和G1期阻滯；人參皂苷CK影響肝癌HepG2細胞中Annexin A2蛋白質和NF-κB p50亞基的相互作用和細胞核共定位，抑制NF-κB的轉錄激活和下游抗細胞凋亡基因X-IAP、c-IAP1、c-IAP2和Survivin的表達，促進Caspase 9的激活和HepG2細胞凋亡的發生，并抑制下游MMP-2/9的表達水平，從而抑制腫瘤細胞轉移。

雙環醇(商品名：百賽諾)是我國第一個擁有自主知識產權的抗肝炎新藥，臨床試驗結果表明能顯著降低慢性乙肝和慢性丙肝病人血清和水平，并能使部分病人的乙肝病毒指標轉陰。藥理研究結果顯示，雙環醇具有抗化學毒物引起的肝損傷、抗肝纖維化、抑制免疫損傷引起的肝細胞凋亡等作用。根據文獻報道，雙環醇能明顯抑制化學誘變劑對細胞基因組的損傷，恢復致癌劑所引起的肝上皮細胞細胞間隙通訊連接(GJIC)功能的抑制，細胞間隙連接通訊(GJIC)功能與腫瘤發生之間的關系越來越受到人們的重視，多種證據顯示GJIC功能與腫瘤的發生發展有著密切的關系，提示其對腫瘤的發生發展可能有一定的阻斷作用。雙環醇可抑制3MC/TPA聯合誘導的大鼠肝上皮WB-F344細胞的體外惡性轉變，預防肝癌的發生。雙環醇對高轉移人肝癌細胞株MHCC97-H與LN、FN的粘附有明顯的抑制作用，降低MHCC97-H細胞的VEGF mRNA的表達，抑制新生血管生成，從而抑制腫瘤的侵襲和轉移，提示在預防和抑制肝癌的發生發展方面可能有一定的潛在價值。