[發明專利]小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物的用途在審
| 申請號： | 202010692920.X | 申請日： | 2020-07-17 |
| 公開（公告）號： | CN111840284A | 公開（公告）日： | 2020-10-30 |
| 發明（設計）人： | 周麗斌;王曉;寧光;王淑淑;唐紅菊 | 申請（專利權）人： | 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院;上海市內分泌代謝病研究所 |
| 主分類號： | A61K31/4375 | 分類號： | A61K31/4375;A61P3/10;A61P1/16;A61K36/718 |
| 代理公司： | 上海泰能知識產權代理事務所 31233 | 代理人： | 魏峯;宋纓 |
| 地址： | 200025 *** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 小檗堿 作為 制備 降低 肝糖 生藥 用途 | ||
本發明涉及一種小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物的用途。本發明證實了小檗堿可以抑制肝臟Ppp1r3c基因表達，進而抑制cAMP刺激的TORC2去磷酸化水平和轉位入核，從而降低肝糖異生，為小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物提供了理論依據。
技術領域
本發明屬于2型糖尿病領域，特別涉及一種小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物的用途。
背景技術
小檗堿是中藥黃連含有的主要成分之一，俗稱黃連素。黃連用于治療糖尿病已有一千多年的歷史，小檗堿也因具有明顯的降糖減脂作用而被應用于治療2型糖尿病。小檗堿對糖代謝的調節主要體現在以下幾個方面，如改善胰島素抵抗，促進胰島素分泌，促進外周組織糖酵解，調節腸道菌群，減少腸道對葡萄糖的吸收以及調節脂質代謝。目前關于小檗堿抑制肝糖異生的研究仍較少，Xuan X等于2011年首次報道小檗堿可以通過降低糖尿病大鼠的肝臟FOXO1的基因和蛋白表達，進而抑制糖異生關鍵酶基因Pck1和G6pc的表達，抑制肝臟葡萄糖產生。此外，小檗堿可以通過抑制肝臟HNF4表達進而抑制糖異生關鍵酶基因表達。然而，其抑制糖異生的機制遠未清楚。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物提供理論依據。
本發明提供了一種小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物的用途。
所述小檗堿抑制cAMP刺激的肝臟Ppp1r3表達。
優選的，所述小檗堿配以藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成制劑使用。
優選的，所述制劑選自片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。
本發明利用8-Br-cAMP刺激小鼠肝原代細胞建立了離體糖異生模型，篩選出Ppp1r3c為小檗堿抑制肝糖異生的可能靶基因。為了進一步探討Ppp1r3c對糖異生的調節作用及其在小檗堿抑制肝糖異生中發揮的作用，研究Ppp1r3c調節小鼠肝原代細胞TORC2磷酸化及核轉位，旨在明確肝臟表達的Ppp1r3c在肝糖異生過程中的調控作用和小檗堿調節肝糖異生的機制。
本發明證實了小檗堿可以抑制肝臟Ppp1r3c基因表達，進而抑制cAMP刺激的TORC2去磷酸化水平和轉位入核，從而降低肝糖異生，為小檗堿作為制備降低肝糖異生藥物提供了理論依據。
附圖說明
圖1為小檗堿抑制cAMP刺激的小鼠肝臟原代細胞葡萄糖產生；
圖2為小檗堿抑制cAMP刺激的小鼠肝臟原代細胞糖異生關鍵酶基因表達；
圖3為熒光實時定量PCR檢測Ppp1r3c基因表達；
圖4為利用葡萄糖氧化酶法檢測cAMP刺激的小鼠肝原代細胞葡萄糖生成水平；
圖5為Ppp1r3c過表達對小鼠肝原代細胞葡萄糖生成的影響；
圖6為小鼠肝原代細胞貼壁24h后，使用100μmol/L 8-Br-cAMP聯用2.5μmol/LBerbrine共同處理2h，收集蛋白，以Western印跡檢測CREB和TORC2的磷酸化水平；
圖7為Western印跡檢測PP1的蛋白表達；
圖8為Western印跡檢測Tubulin、總CREB(t-CREB)、磷酸化CREB(p-CREB)、TORC2/p-TORC2的蛋白表達水平；
圖9為利用免疫細胞熒光技術檢測細胞內TORC2的定位及表達；
圖10為利用葡萄糖氧化酶法檢測CREB過表達所增加的肝糖生成。
具體實施方式
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