[發(fā)明專利]2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮在制備抗病毒藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010692337.9
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111773214B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘武;周辛波;曹瑞源;肖典;王曼麗;樊士勇;胡志紅;李松
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類號: A61K31/4196
• 分類號: A61K31/4196;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 杜仙;蘇紅梅

本發(fā)明涉及2,4,5?三取代的1,2,4?三唑酮在制備抗病毒藥物中的用途。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療與病毒有關(guān)的疾病。體外實(shí)驗(yàn)顯示所述化合物能高效抑制多種病毒的感染，并且在一些試驗(yàn)中顯示出較低的細(xì)胞毒性，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物在制備抗病毒藥物中的用途。體外實(shí)驗(yàn)顯示所述化合物能高效抑制各種病毒的感染，尤其地，化合物BAY 2402234對冠狀病毒科病毒、流感病毒、腸道病毒、寨卡病毒、布尼亞病毒等具有高效抑制作用。

背景技術(shù)

病毒是只含一種核酸(DNA或RNA)，須在活細(xì)胞內(nèi)寄生并以復(fù)制方式增殖的非細(xì)胞型生物。其可通過多種途徑侵入機(jī)體，并在易感的宿主細(xì)胞中進(jìn)行增殖。

病毒感染人類可對人體產(chǎn)生輕重不一的損傷。例如，一些病毒引發(fā)的疾病幾乎是致命的，如艾滋病毒、埃博拉病毒、狂犬病毒等等；另一些病毒如甲肝、乙肝等5種肝炎病毒引發(fā)的肝炎、柯薩奇病毒、流感病毒等引發(fā)的病毒性心肌炎等等會使人喪失勞動力甚至終生殘疾。另外，其他病毒性疾病也給人類健康帶來了嚴(yán)重的威脅，例如黃病毒科登革病毒和寨卡病毒、布尼亞病毒科的布尼亞病毒、小RNA病毒科的腸道病毒等。

其中，冠狀病毒(Coronavirus)是有包膜的不分節(jié)段的單股正鏈RNA病毒，具有廣泛的動物宿主。來源于動物傳染病的SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可引起人類的死亡。

2020年2月11日，國際病毒分類委員會(ICTV)命名了一種新型冠狀病毒--嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病的正式名稱為COVID-19。目前，針對新型冠狀病毒感染，臨床上以支持治療為主，無特異抗病毒藥物可用。研發(fā)能夠有效抑制以上病毒尤其是能夠抑制SARS-CoV-2的藥品仍是十分緊迫和必要的。

2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物(下述式I化合物)為德國Bayer公司研發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化來發(fā)揮抗癌作用，對骨髓惡性腫瘤有較大的臨床治療潛力。其中，BAY 2402234表現(xiàn)出較好的體內(nèi)和體外抑制腫瘤的活性，目前正在進(jìn)行適應(yīng)癥為骨髓性腫瘤的一期臨床試驗(yàn)研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)BAY 2402234能夠有效抑制多種病毒，并且在一些試驗(yàn)中，顯示出較低的細(xì)胞毒性，為有效預(yù)防和/或治療病毒引發(fā)的疾病或癥狀提供了新的途徑和選擇。

在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供式I化合物、或其N-氧化物、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽、或所述互變異構(gòu)體或N-氧化物的鹽在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療與病毒有關(guān)的疾病，式I化合物結(jié)構(gòu)如下所示：

其中:

R¹代表選自以下的基團(tuán)：

3-戊基、2,2-二甲基丙基、4-庚基、4-氟苯基環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)己基乙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙基、1-羥基丁-2-基、1-氰基丁-2-基、1-苯基丁-2-基、1-氨基-2-丙基、1-氨基-2-丁基、1-氨基-1-氧代丁-2-基、茚滿-2-基、5-至6-元雜環(huán)烷基，其選自四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基和哌啶-4-基，并且其任選被甲基取代一次或兩次，