[發(fā)明專利]ω-3脂肪酸的自乳化組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010690422.1
• 申請(qǐng)日: 2014-07-17
• 公開（公告）號(hào): CN111939125A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 伊藤博光;藤井啟達(dá);山縣基生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 持田制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/202;A61K31/232;A61K9/48;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/34;A61P1/16;A61P3/06;A61P7/02;A61P7/04;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 楊戩

本發(fā)明提供一種自乳化組合物，其中，以自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，含有70～90質(zhì)量%的選自ω?3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽及其酯的至少一種化合物、0.5～6質(zhì)量%的水、1～29質(zhì)量%的作為乳化劑的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(還任意地包含蓖麻油聚氧乙烯醚，其中卵磷脂除外)、以及相對(duì)于100質(zhì)量份的ω?3多元不飽和脂肪酸等為3～40質(zhì)量份的卵磷脂，該自乳化組合物的自乳化性、組合物分散性、乳化穩(wěn)定性和吸收性優(yōu)異，沒有添加乙醇和多元醇、或添加濃度低。該自乳化組合物可用于食品、藥物。

本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2014年7月17日、國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01480040469.6(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/JP2014/069114)、發(fā)明名稱為“ω-3脂肪酸的自乳化組合物”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供含有選自ω-3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽和酯的至少一種的自乳化組合物、其藥物、其制備方法。

背景技術(shù)

ω-3多元不飽和脂肪酸(以下記作ω-3 PUFA)已知有α-亞麻酸、二十碳五烯酸(以下記作EPA)、二十二碳六烯酸(以下記作DHA)等。由于ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽和酯顯示出抗動(dòng)脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質(zhì)降低作用、抗炎作用、抗癌作用、中樞作用等各種作用，因此被混合在各種食品中，或者作為健康食品或藥品來(lái)銷售。

EPA乙酯(以下記作EPA-E)作為閉塞性動(dòng)脈硬化所伴隨的潰瘍、疼痛和冷感的改善和高脂血癥的口服治療藥在日本銷售(商品名エパデール、持田制藥)。在絕食下口服給予EPA-E時(shí)，血漿中EPA濃度的上升較在進(jìn)食下口服給藥時(shí)低。認(rèn)為這是由于：EPA-E的吸收必需以來(lái)自膽汁酸的分泌或食物的成分作為載體，因此，エパデール的用法確定為飯后立即口服給藥(參照非專利文獻(xiàn)1)。

近年來(lái)，隨著生活方式的變化，不吃早餐等膳食的人、或只能攝取少量膳食的患者、只能攝取流食(牛奶、米湯、葛粉湯、蛋、湯、果汁、口服營(yíng)養(yǎng)劑)的患者、腸道吸收能力下降的患者(高齡者、腸病患者、腸手術(shù)后、晚期癌癥患者、脂肪酶抑制劑服用時(shí))或腦梗塞后等無(wú)法進(jìn)食的患者等的服用方法或服藥順應(yīng)性的遵守成為課題之一。

另外，雖然空腹時(shí)顯示正常值、但飯后顯示血清三甘油酯(以下記作TG)異常增加、或該狀態(tài)持續(xù)的這種非空腹時(shí)高TG血癥與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)聯(lián)備受關(guān)注，希望開發(fā)即使飯前給藥也可快速吸收以抑制飯后血清TG增加的ω-3 PUFA制劑。

作為制劑本身不含水、且與水接觸時(shí)容易分散并自乳化的自乳化型制劑，有人報(bào)道了包含ω-3 PUFA、非諾貝特的有效成分、乙醇以及表面活性劑的自乳化組合物(參照專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)4)。

這些組合物為了提高非諾貝特的溶解性而含有乙醇，但若乙醇揮發(fā)，則擔(dān)心膠囊變形或混入氣泡、膠囊變形或產(chǎn)生裂紋等品質(zhì)變化、膠囊內(nèi)容物的白濁或分離等變性。另外，對(duì)于醇(乙醇)不耐受患者而言是無(wú)法服用或難以服用的制劑。

有人報(bào)道了一種除包含ω-3 PUFA和表面活性劑以外還包含乙醇或多元醇、且與水接觸時(shí)可以生成小或非常小的平均粒徑的分散體的自乳化組合物(專利文獻(xiàn)2)。

作為乙醇含量少的自乳化組合物，有人報(bào)道了：含有ω-3 PUFA、親水親油平衡值(以下記作HLB)為10以上的乳化劑、卵磷脂、丙二醇或甘油等多元醇，且自乳化性、空腹時(shí)的口服吸收性、吸收速度良好的自乳化組合物(專利文獻(xiàn)3)。

有報(bào)道稱：在制成膠囊時(shí)，組合物中的多元醇等助溶劑轉(zhuǎn)移到膠囊被膜中，發(fā)生組合物的變性或膠囊的軟化變形(專利文獻(xiàn)4)。

在自乳化組合物中，通常乳化劑的使用量增加、且組合物整體的液量也多，因此產(chǎn)生了消化道炎癥或每一粒膠囊中所含的油劑中溶解的生理活性成分減少(專利文獻(xiàn)5)的課題。因此，希望組合物中使用的乳化劑即使連續(xù)給藥也無(wú)毒或少毒、且使用量少。