[發明專利]一種6-溴酞嗪的合成方法

在審

• 申請號: 202010675804.7
• 申請日: 2020-07-14
• 公開（公告）號: CN111925331A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 米濤冉;酈榮浩
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D237/30
• 分類號: C07D237/30
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所(普通合伙) 31251
• 代理人: 王法男

1.一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于，合成路線如下:

該合成路線包括以下四個步驟：

1)4-溴-1,2-二甲苯為原料，采用自由基反應合成化合物Ⅲ；

2)步驟1)得到的化合物Ⅲ與肼基二甲酸叔丁酯，在50％的氫氧化鈉水溶液，相轉移催化劑TEAB的作用下，生成化合物Ⅳ；

3)步驟2)得到的化合物Ⅳ在EA/HCl的作用下，生成化合物Ⅴ；

4)步驟3)得到的化合物Ⅴ在三乙胺，DDQ的作用下生成化合物I。

2.根據權利要求1所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟1)的具體過程為：將4-溴-1,2-二甲苯，NBS和AIBN加入到四氯化碳中，升溫至回流，在該條件下反應3小時，降至室溫，過濾，濾液旋干后用石油醚打漿，過濾，減壓除去溶劑得到化合物III。

3.根據權利要求1所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟1)中的4-溴-1,2-二甲苯與NBS的摩爾比是1:2.5-1:3.0；4-溴-1,2-二甲苯與AIBN的摩爾比是1:0.1-1:0.2。

4.根據權利要求1所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟2)的具體過程為：將化合物Ⅲ與肼基二甲酸叔丁酯溶解到10倍體積的甲苯中，再向其中加入相轉移催化劑TEAB及5倍體積的50％的氫氧化鈉水溶液，隨后升溫至100℃，反應10小時，反應完畢后，降至室溫，分層，有機相水洗，飽和食鹽水洗滌干燥后旋干，將粗品加入到甲基叔丁基醚中，升溫至回流，攪拌1小時后自然冷卻至室溫，烘干后得到化合物Ⅳ。

5.根據權利要求1-4任意之一所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟2)的化合物Ⅲ與肼基二甲酸叔丁酯的摩爾比是1:1.05-1:1.1，化合物Ⅲ與TEAB的摩爾比是1:0.05-1:0.1。

6.根據權利要求1所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟3)的具體過程為：將化合物Ⅳ溶解到5倍體積的乙酸乙酯，降溫至0℃,控溫0-5℃,向其中滴加5倍體積的乙酸乙酯/HCl溶液,滴加完畢后,緩慢升至室溫,反應2小時后,過濾即得化合物Ⅴ，粗品直接用于下步即可。

7.根據權利要求1所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：所述步驟4)的具體過程為：將化合物Ⅴ加入到10倍體積的乙腈中，降溫至0℃,控溫0-10℃,向其中滴加三乙胺,完畢后繼續控溫0-10℃向其中分批加入DDQ,緩慢升至室溫，反應18小時。將反應液倒入冰水中，過濾，將粗品用甲基叔丁基醚重結晶基后得到6-溴酞嗪。

8.根據權利要求7所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟4)的化合物Ⅴ與三乙胺的摩爾比是1:3.0-1:3.5，化合物Ⅴ與DDQ的摩爾比是1:2.5-1:3.0。

9.根據權利要求7所述的一種6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步驟4)中重結晶步驟，溶劑甲基叔丁基醚的使用量為2.5V到3.0V。