[發明專利]高三尖杉酯堿靶向治療劑及其應用

有效

• 申請號: 202010675125.X
• 申請日: 2020-07-16
• 公開（公告）號: CN111592598B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 吳建中
• 申請（專利權）人: 西安迪賽生物藥業有限責任公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61K47/68;A61K31/55;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 西安匠成知識產權代理事務所(普通合伙) 61255
• 代理人: 商宇科

本發明提供了新的抗人CD79b的單克隆抗體以及其與高三尖杉酯堿的綴合物，用于抗癌或腫瘤。另外，本發明還涉及上述化學產品的制備方法、藥物組合物和醫藥應用等。

技術領域

本發明屬于醫藥和抗體技術領域，具體而言，本發明涉及新的CD79抗體及其與高三尖杉酯堿的綴合物，用于抗癌或腫瘤。另外，本發明還涉及上述化學產品的制備方法、藥物組合物和醫藥應用等。

背景技術

高三尖杉酯堿(omacetaxine mepesuccinate,簡稱為HHT)用是提取自三尖杉屬植物的一種有效抗癌成分，對多種癌細胞株有顯著的抑制生長作用。它早在上世紀九十年代就被我國衛生部批準為常用抗癌藥物。近年來其抗癌效果也得到了國際上的承認，美國FDA于2012年批準了高三尖杉酯堿注射液(Synribo)用于治療慢性粒細胞白血病。

CD79b蛋白是一種B細胞表面抗原，在多種癌細胞中表達，尤其是在超過90％的非霍奇金B細胞淋巴瘤中表達。所以其被作為靶位而開發抗體也被得到了廣泛關注，例如國際專利申請WO2014011519、WO2014011521、WO2014177615、WO2016040856、WO2016090210、WO2016205176、WO2016021621、WO2017009474等記載的。

然而，現有技術公開的靶向CD79b的抗體中效果優異的單克隆抗體十分有限，無法滿足對癌癥和腫瘤的治療需要。在現有技術無法預期能獲得效果優異的靶向CD79b的單克隆抗體的情況下，經過十分艱巨的努力，并且憑借一些運氣，本發明人令人意外地篩選得到了一種鼠源單克隆抗體，并通過自主平臺優化出了它的人源化抗體，它們與CD79b的結合親和力高，尤其是與高三尖杉酯堿綴合后，產生的抗體藥物綴合物能高效地抑制腫瘤細胞增殖。

發明內容

本發明的要解決的技術問題在于提供新的CD79抗體及其與高三尖杉酯堿等抗癌藥物化合物的綴合物，用于抗癌或腫瘤。另外，本發明還涉及上述化學產品的制備方法和醫藥應用等。

具體而言，在第一方面，本發明提供了抗人CD79b的單克隆抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區和輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含的HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分別如SEQ ID NO：2、3和4所示，輕鏈可變區包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ ID NO：7、8和9所示。在本文中，重鏈可變區和輕鏈可變區的互補決定簇(CDR)的氨基酸由Chothia編號系統確定并注釋。

優選在本發明第一方面的抗體或其抗原結合片段中，所述抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人抗體或人源化抗體。例如，所述抗體為鼠源抗體，其輕鏈可以包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區和/或輕鏈恒定區，其重鏈可以包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈FR區和/或重鏈恒定區。在本發明的一個具體實施方式中，鼠源抗體的重鏈可變區的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，輕鏈可變區的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。

又如，所述抗體為人源化抗體，其輕鏈可以包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區和/或輕鏈恒定區，其重鏈可以包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈FR區和/或重鏈恒定區。在本發明的一個具體實施方式中，人源化抗體的重鏈可變區的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示，輕鏈可變區的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。

在本文中，抗體的抗原結合片段是保留了完整抗體的抗原結合活性的任何片段。優選在本發明第一方面的抗體或其抗原結合片段中，所述抗原結合片段可以是Fab、(Fab’)₂、Fv、線性抗體、scFv、、sdAb、sdFv、納米抗體、peptibody、結構域抗體或多特異性抗體(如，雙特異性抗體、diabody、triabody等)，優選是Fab、(Fab’)₂、Fv或scFv。